Газета «Новости медицины и фармации» Неврология и психиатрия (277) 2009 (тематический номер)

Идешь по облакам,
И вдруг на горной тропке
Сквозь дождь —
вишневый цвет.
Кито

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются одной из актуальных и социально значимых проблем современной медицины. Ежегодно в мире переносят инсульт более 20 млн человек, в России — более 450 тыс., в Украине — 110–120 тыс., в США — 700 тыс. человек, из которых 500 тыс. — впервые, а 200 тыс. — повторно. Аспекты проблемы многообразны: патогенез ишемического и геморрагического инсульта, генетические, молекулярные и биохимические основы развития церебрального инфаркта, новые диагностические технологии, ведение и лечение острого инсульта, реабилитация после инсульта. В последние годы все большее значение придается вопросам первичной и вторичной профилактики ОНМК. Важнейшую роль в этой проблеме играет первичная профилактика инсульта, которая предусматривает прежде всего здоровый образ жизни, лечение артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета, достаточную физическую нагрузку.

Вторичная профилактика инсульта наиболее актуальна у больных, перенесших малый инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). Для точного установления диагноза ишемического инсульта (ИИ) или ТИА требуется проведение нейровизуализации (рентгеновской компьютерной томографии — КТ или магнитно-резонансной томографии — МРТ), без которой ошибка в диагнозе составляет не менее 10 %. Кроме того, для выяснения причины первого ишемического инсульта или ТИА требуется применение дополнительных методов исследований.

Основные инструментальные и лабораторные методы исследования для выяснения причины ишемического инсульта или ТИА:
— ультразвуковое дуплексное сканирование сонных и позвоночных артерий;
— ЭКГ;
— общий и биохимический анализ крови.

Если они не выявляют возможных причин цереброваскулярной патологии (нет признаков атеросклеротического поражения сосудов, кардиальной патологии, гематологических нарушений), показано дальнейшее обследование.

Дополнительные инструментальные и лабораторные методы исследования для выяснения причины ишемического инсульта или ТИА:
— эхокардиография трансторакальная;
— холтеровское ЭКГ-мониторирование;
— эхокардиография чреспищеводная;
— исследование крови на выявление антифосфолипидных антител;
— церебральная ангиография (при подозрении на расслоение внутренней сонной или позвоночной артерии, фиброзно-мышечную дисплазию сонных артерий, синдром мойя-мойя, церебральный артериит, аневризму или артериовенозную мальформацию).

В настоящее время установлено, что у пациентов, выживших после инсульта, вероятность развития повторного ОНМК достигает 30 %, что в 9 раз превышает таковую в общей популяции. Общий риск повторного инсульта в первые два года после перенесенного эпизода составляет от 4 до 14 %, причем в течение первого месяца повторный ишемический инсульт развивается у 2–3 % выживших; в первый год — у 10–16 %, затем — около 5 % ежегодно.

Аналогичному риску подвержены и пациенты, перенесшие транзиторные ишемические атаки. В первый год после перенесенных ТИА абсолютный риск инсульта составляет около 12 % в популяционных исследованиях и 7 % в больничных сериях, относительный риск в 12 раз выше по сравнению с пациентами того же возраста и пола без ТИА. В связи с этим важной задачей с точки зрения как сохранения качества жизни, так и затрат на лечение пациентов представляется предотвращение повторных ОНМК. За прошедшие четверть века свою эффективность во вторичной профилактике доказали антиагреганты, антикоагулянты, гипотензивные средства и статины. Появление новых диагностических технологий, позволяющих выявить стенозы каротидных артерий на различных стадиях, развитие интервенционной нейрорадиологии, расширили возможности хирургического лечения.

Каротидная эндартерэктомия признана действенным методом предупреждения инсульта при умеренных и выраженных стенозах сонных артерий. Система вторичной профилактики основывается на стратегии высокого риска, которая определяется прежде всего значимыми и корригируемыми факторами риска развития ОНМК, и на выборе терапевтических подходов в соответствии с характером перенесенного инсульта, основанных на данных многоцентровых рандомизированных клинических исследований.

Факторы риска инсульта:
— артериальная гипертензия;
— ИБС;
— сахарный диабет I и II типа;
— гиперхолестеринемия;
— асимптомный каротидный стеноз > 70 %;
— курение (более 15 сигарет в день).

Важнейшим фактором риска инсульта (как ишемического, так и геморрагического) является артериальная гипертензия.

Больным, перенесшим ИИ или ТИА на фоне церебрального атеро­склероза, артериальной гипертензии или кардиальной патологии, необходимы немедикаментозные методы вторичной профилактики инсульта: 
— отказ от курения или уменьшение числа выкуриваемых сигарет;
— отказ от злоупотребления алкоголем;
— гипохолестериновая диета;
— снижение избыточной массы тела.

Антигипертензивная терапия — одно из наиболее эффективных направлений как первичной, так и вторичной профилактики инсульта. В качестве нелекарственных методов терапии артериальной гипертензии эффективны уменьшение употребления поваренной соли и алкоголя, снижение избыточной массы тела, увеличение физических нагрузок. Однако эти методы лечения только у части пациентов могут дать существенный эффект, у большинства они должны дополняться приемом гипотензивных средств. Эффективность антигипертензивной терапии в первичной профилактике инсульта доказана результатами многих исследований. Метаанализ результатов 17 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал, что регулярный длительный прием гипотензивных средств снижает частоту развития инсульта в среднем на 35–40 %. Наиболее эффективными препаратами признаны блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

В настоящее время доказана эффективность антигипертензивной терапии и в отношении вторичной профилактики инсульта. Показано, что длительная (четырехлетняя) антигипертензивная терапия, основанная на комбинации ингибитора АПФ периндоприла и диуретика индапамида, снижает частоту повторного инсульта в среднем на 28 %, а основных сердечно-сосудистых заболеваний (инсульт, инфаркт, острая сосудистая смерть) — на 26 %. Комбинация периндоприла (4 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут), применяемая в течение 5 лет, предупреждает 1 повторный инсульт у 14 больных, перенесших ИИ или ТИА.

Для вторичной профилактики инсульта показана эффективность и другого ингибитора АПФ — рамиприла. Применение рамиприла у пациентов, перенесших ИИ или имеющих другие сердечно-сосудистые заболевания, снижает частоту инсульта на 32 %.

Важная роль в патогенезе ОНМК отводится атеротромбозу и изменениям реологических свойств крови, в том числе повышению агрегационной способности тромбоцитов и эритроцитов. На долю атеротромботических инсультов приходится 30–50 % от общего числа ишемических инсультов. Главная причина острой ишемии при атеротромботическом варианте инсульта — тромботические осложнения атеросклероза, которые опосредованы тромбоцитами и развиваются в области относительно молодых атеросклеротических бляшек, наиболее подверженных повреждениям и разрывам. В связи с этим не вызывает сомнения, что основным направлением вторичной профилактики инсульта у пациентов, перенесших ишемический инсульт, является антитромботическая терапия. Эффективность ее была доказана многочисленными клиническими исследованиями; было показано, что длительный прием антиагрегантных средств (в течение месяца и более) уменьшает риск серьезных сосудистых эпизодов (инфаркт миокарда, инсульт, сосудистая смерть) на 25 %.

Проведенный метаанализ данных РКИ по изучению эффективности антиагрегантных средств, воздействующих на различные звенья тромбообразования, и их комбинаций для предотвращения развития повторных ОНМК показал, что различные антиагрегантные препараты обладают примерно одинаковым профилактическим действием.

С учетом того что эффекты используемых антитромбоцитарных средств значительно не отличаются, в основе выбора препарата должна лежать их безопасность, наличие побочных действий, а также особенности гемостаза у конкретного пациента. Ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин) является золотым стандартом вторичной профилактики ишемических осложнений атеросклероза. Выбор оптимальной дозировки АСК базировался на представлениях о том, что антитромботический эффект аспирина связан с подавлением агрегации тромбоцитов за счет необратимой блокады в них фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и почти полного подавления продукции тромбоксана А₂. Особенностью этого фермента является его чрезвычайно высокая чувствительность к действию АСК, которая в десятки раз превышает таковую ЦОГ-2, ответственной за продукцию простациклина в эндотелии сосудов. В малых дозах АСК, блокируя только ЦОГ-1 и оставляя интактной ЦОГ-2, вызывает преимущественное снижение продукции тромбоксана А₂, в то время как уровень простациклина, мощного естественного вазодилататора и антиагреганта, сохраняется достаточно высоким. В более высоких дозах АСК вызывает подавление обоих изоферментов.

Средние дозы аспирина (75–300 мг в день) рекомендуются большинству пациентов, перенесших ТИА или ишемический инсульт, и эта терапия должна продолжаться пожизненно. Для уменьшения побочных явлений используются низкие дозы аспирина (1 мг на 1 кг массы), а также препараты со специальными кишечнорастворимыми оболочками или комплексные препараты, защищающие желудочно-кишечный тракт.

Дипиридамол, относящийся к производным пиримидина и обладающий главным образом антиагрегантным и сосудистым действием, является вторым эффективным антиагрегантным препаратом, применяемым для вторичной профилактики инсульта. Дипиридамол является конкурентным ингибитором аденозиндезаминазы и адениловой фосфодиэстеразы (аФДЭ), повышает содержание аденозина и цАМФ в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, предотвращая их активацию. Кроме того, дипиридамол влияет на метаболизм арахидоновой кислоты, увеличивая продукцию простациклина в сосудистой стенке и тормозя биосинтез тромбоксана А₂ в тромбоцитах путем подавления тромбоксансинтетазы. В результате происходит уменьшение адгезии тромбоцитов к эндотелию сосудов, субэндотелию и коллагену поврежденной сосудистой стенки, увеличение продолжительности жизни тромбоцитов, предотвращение их агрегации и реакции высвобождения активных веществ.

В меньшей степени дипиридамол тормозит агрегацию эритроцитов и оказывает фибринолитическое действие за счет высвобождения плазминогена (профибринолизина) из стенки сосудов. Эффективность его в предотвращении церебрального инсульта не вызывает сомнений и доказана результатами исследований, в которых сравнивались различные варианты профилактики повторного ОНМК. Было показано, что монотерапия дипиридамолом достоверно уменьшала риск развития повторного ОНМК на 20,1 %, в то время как применение АСК — на 24,4 %. Эти результаты дали основание рассматривать дипиридамол как эффективную альтернативу антиагрегантной терапии для больных, которые не переносят аспирин. В то же время комбинированная терапия оказалась более эффективной, чем каждый препарат в отдельности, что подтверждает синергизм их действия: сочетанная терапия АСК и дипиридамолом уменьшает относительный риск повторного инсульта и ТИА на 37 и 35,9 % соответственно. Дипиридамол применяется в дозе 75–225 мг в сутки; при уменьшении дозы препарата не теряется его профилактический эффект и улучшается переносимость.

Клопидогрель — селективный, неконкурентный антагонист рецепторов тромбоцитов к АДФ, обладающий способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов экзогенным АДФ и предотвращать стимулирующее влияние других субстанций, вызывающих агрегацию. Доказательные данные по эффективности клопидогреля были получены в результате РКИ CAPRIE, в котором оценивалась его эффективность в дозе 75 мг в сутки по сравнению с АСК для снижения риска развития повторного церебрального инсульта. Результаты исследования показали, что клопидогрель более эффективен для снижения сочетанного риска сосудистых событий, чем АСК.

Однако недавно завершившееся РКИ MATCH поставило под сомнение безопасность длительной терапии клопидогрелем в сочетании с АСК, так как число жизнеугрожающих побочных эффектов в 2 раза превысило таковое при монотерапии клопидогрелем. Эти результаты не позволяют рекомендовать сочетанное применение клопидогреля и АСК для широкой клинической практики. Второй значимой причиной развития ишемического инсульта являются тромбоэмболии из полостей сердца, сопровождающие течение мерцательной аритмии, при этом риск повторного ОНМК составляет 12 % в год.

Высокий риск развития ишемического инсульта у больных с мерцательной аритмией приводит к необходимости эффективной и без­опасной профилактики цереброваскулярной катастрофы у данного контингента больных. По праву важное место при этом занимает терапия непрямыми антикоагулянтами (НАКГ), к которым относится и препарат варфарин. Являясь антагонистом витамина К, этот препарат обеспечивает более стабильное воздействие на процессы свертывания крови и устойчивый эффект по сравнению с другими препаратами (фенилин, пелентан и др.).

Рекомендации американских врачей предусматривают обязательное применение варфарина у больных с мерцательной аритмией старше 75 лет. В более молодом возрасте его применение также показано при наличии следующих факторов риска: острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, артериальной гипертензии, митрального стеноза и протеза сердечного клапана. И лишь в неосложненных случаях при мерцательной аритмии для профилактических целей может быть выбран аспирин (в частности, такая его форма, как кардиомагнил).

При этом следует помнить, что терапия варфарином повышает частоту геморрагических осложнений. Факторами риска возникновения геморрагии выступают: высокие цифры артериального давления, возраст, международное нормализованное отношение (МНО) более 4,0 и прием более трех препаратов одновременно. Поэтому при назначении НАКГ необходимо соблюдение ряда условий:
— стабильное артериальное давление менее 150/90 мм рт.ст. с ежедневным самоконтролем АД;
— обязательный контроль протромбина с расчетом МНО: при подборе дозы — не реже 1 раза в неделю, при длительном лечении — не реже 1 раза в месяц.

Принципиально важным для безопасного лечения является определение МНО, отсюда — необходимость его введения в стандарты лечения и незамедлительное внедрение этого несложного, в сущности, анализа в повседневную работу практических врачей.

Препарат ксималагатран, к достоинствам которого можно отнести меньшее количество геморрагических осложнений при его применении и отсутствие необходимости мониторирования показателей коагулограммы при равном с варфарином действии, пока еще находится в процессе исследования.

Среди хирургических методов профилактики инсульта наиболее часто используется каротидная эндартерэктомия. В настоящее время доказана эффективность каротидной эндартерэктомии при значительном стенозе (70–99 % диаметра) внутренней сонной артерии у больных, перенесших ТИА или малый инсульт. При решении вопроса о хирургическом лечении следует учитывать не только степень стеноза сонной артерии, но и распространенность атеросклеротического поражения вне- и внутричерепных артерий, выраженность патологии коронарных артерий, наличие сопутствующих соматических заболеваний. Каротидная эндартерэктомия должна проводиться в специализированной клинике, в которой уровень осложнений при операции не превышает 3–5 %.

Хирургические методы лечения в последние годы применяются для профилактики инсульта и других эмболических осложнений у пациентов с мерцательной аритмией. Используется закупорка ушка левого предсердия, образование тромбов в котором является причиной более 90 % случаев кардиоцеребральной эмболии. Хирургическое закрытие незаращенного овального отверстия применяется у пациентов, перенесших инсульт или ТИА и имеющих высокий риск повторных эмболических осложнений. Для закрытия незаращенного овального отверстия используют различные системы, доставляемые в полость сердца с помощью катетера.

Значимым фактором риска развития атеросклероза и его ишемических осложнений является высокий уровень холестерина в плазме крови. Гиполипидемические препараты хорошо зарекомендовали себя в кардиологической практике в качестве средств первичной и вторичной профилактики инфаркта миокарда. Однако роль статинов в предупреждении развития инсультов не столь однозначна. В отличие от острых коронарных эпизодов, при которых основной причиной развития инфаркта миокарда является коронарный атеросклероз, атеросклероз крупной артерии вызывает инсульт менее чем в половине случаев. Кроме того, не обнаружено четкой корреляции между частотой развития инсультов и уровнем холестерина в крови. Тем не менее в ряде РКИ по первичной и вторичной профилактике ИБС было показано, что терапия гиполипидемическими препаратами, а именно статинами, приводит к снижению частоты развития не только коронарных событий, но и церебрального инсульта. Анализ четырех крупнейших исследований эффективности гиполипидемической терапии во вторичной профилактике ИБС показал, что под влиянием терапии статинами отмечается снижение суммарной частоты инсультов.

Так, в исследовании 4S в группе пациентов, получавших симвастатин в дозе 40 мг в среднем около 5,4 года, произошло 70 инсультов, а в группе плацебо — 98. При этом уровень холестерина липопротеидов низкой плотности снизился на 36 %. Правастатин в дозе 40 мг в сутки показал свою эффективность в РКИ CARE. Наряду с достоверным уменьшением коронарной смертности и частоты инфаркта миокарда было отмечено снижение риска развития инсульта на 31 %, хотя частота смертельных эпизодов ОНМК не изменилась. Правастатин эффективно предупреждал цереброваскулярные эпизоды у пациентов старше 60 лет, без артериальной гипертензии и сахарного диабета, с фракцией выброса более 40 % и у пациентов c ОНМК в анамнезе.

Следует обратить внимание, что все данные, на которых базируется необходимость применения статинов для предупреждения церебральных инсультов, получены из исследований, главная цель которых — выявление снижения частоты коронарных эпизодов. При этом, как правило, проводится анализ влияния терапии статинами на снижение суммарной частоты инсульта без учета анамнестических данных о том, является ли этот инсульт первичным или повторным.

Основные направления вторичной профилактики ишемического инсульта можно суммировать, как указано в табл. 1.

К сожалению, в настоящее время только небольшая часть больных, перенесших ТИА или инсульт, проводит адекватную терапию по вторичной профилактике. Совершенствование организационных мер по диспансерному ведению больных, перенесших ТИА и малый инсульт, представляется перспективным направлением в решении этой актуальной проблемы.

Работа по профилактике является междисциплинарной проблемой, поэтому ее успех определяется взаимодействием терапевта амбулаторно-поликлинического звена, семейного врача, врача общей практики, невролога, нейрохирурга, окулиста и др.

В этом плане интерес представляет схема такого взаимодействия и алгоритм действий врачей на различных этапах профилактики развития инсульта, предложенные сотрудниками Клинического института мозга (г. Екатеринбург, 2004) (рис. 1).

Первичным звеном в профилактике инсульта является врач-терапевт или семейный врач, врач общей практики, затем более целенаправленная работа проводится участковым врачом-невропатологом города, района, области. Данными специалистами определяются группы больных для контроля и диспансерного учета, необходимый объем диагностических и лечебных мероприятий, преимущественно для пациентов в возрасте до 70 лет. Необходимый объем диагностических исследований: общий анализ крови с гемоглобином и гематокритом, общий холестерин, сахар крови, ЭКГ, контроль АД, контроль за агрегацией крови и МНО. Лечебная тактика должна соответствовать рекомендациям по первичной и вторичной профилактике инсульта (табл. 2).

Анализ подходов к вторичной профилактике позволяет определить ее стратегию: индивидуальный выбор программы профилактических мероприятий; дифференцированная терапия в зависимости от типа и клинического варианта перенесенного инсульта; комбинация различных терапевтических воздействий.

Основными критериями, определяющими выбор метода вторичной профилактики, являются:
— анализ факторов риска ин­сульта;
— патогенетический тип инсульта, как настоящего, так и перенесенных ранее, если таковые имелись;
— результаты инструментального и лабораторного обследования, включающего оценку состояния магистральных артерий головы и внутримозговых сосудов, состояния сердечно-сосудистой системы, реологических свойств крови и гемо­стаза;
— сопутствующая терапия.

Выбор конкретного препарата осуществляется на основании его безопасности, индивидуальной переносимости пациента и сопутствующих противопоказаний для применения того или иного лекарственного средства.

Анализ многоцентровых исследований позволяет рекомендовать индивидуальный комплексный подход при выборе тактики вторичной профилактики церебрального инсульта, основанный на анализе патогенетического типа перенесенного инсульта, факторов риска и данных объективного обследования.