Газета «Новости медицины и фармации» 7(278) 2009

Наиболее часто встречающимся заболеванием мужчин пожилого и старческого возраста является доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ). В настоящее время с увеличением продолжительности жизни количество больных, страдающих ДГЖП, существенно возрастает. В связи с этим проблема ДГПЖ является социально важной практически во всех странах, включая Украину. Частота клинических проявлений ДГПЖ у мужчин в возрасте до 40 лет составляет 10 %, а в возрасте 75–80 лет возрастает до 80 %.

Для практических врачей-урологов и андрологов существует клиническая классификация ДГПЖ, предусматривающая три стадии.

I стадия (стадия компенсации). Больных беспокоят расстройства акта мочеиспускания при полном опорожнении мочевого пузыря: вялая струя, появление императивных позывов, особенно по ночам, несколько затрудненное мочеиспускание. Патологические изменения со стороны почек и верхних мочевых путей в этой стадии заболевания отсутствуют. Максимальная скорость мочеиспускания составляет 10–15 мл/с.

II стадия (стадия субкомпенсации) характеризуется значительным нарушением функции мочевого пузыря и появлением остаточной мочи. Струя становится истонченной и очень вялой, больной после акта мочеиспускания испытывает чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, так как часть мочи остается в мочевом пузыре, количество остаточной мочи достигает 100–200 мл и более. Могут наблюдаться острая задержка мочеиспускания, нарушение оттока мочи из верхних мочевых путей, нарушается функция почек. Максимальная скорость мочеиспускания составляет 5–10 мл/с.

III стадия (стадия декомпенсации) клинически проявляется полной атонией мочевого пузыря. Возникает парадоксальная ишурия и расширение верхних мочевых путей, прогрессирует нарушение функции почек. Максимальная скорость мочеиспускания составляет менее 5 мл/с.

Эта классификация предполагает правильный подбор группы препаратов для лечения ДГПЖ. При первой стадии рекомендуется применение фитотерапевтических препаратов. Одним из наиболее изученных и наиболее эффективных средств является экстракт пыльчатой пальмы Serenoa repens Простамол Уно, эффективность применения которого в этой стадии составляет 92–96 %.

Механизмы действия Простамола Уно: усиление тонуса детрузора; снижение синтеза простагландинов в простате (противоотечное и противовоспалительное действие); уменьшение уровня холестерина в сыворотке крови и простате; антиэстрогенная активность; уменьшение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (тестостерон); тормозящее действие, оказываемое на активность ароматазы и 5-α-редуктазы; блокирование α-адренорецепторов шейки мочевого пузыря и предстательной железы; воздействие на простатические факторы роста.

При прогрессировании заболевания, когда на УЗИ определяется остаточная моча, максимальная скорость мочеиспускания снижается до 10–15 мл/с, группой препаратов выбора являются α-адреноблоакаторы, ярким представителем которых является один из наиболее селективных препаратов — тамсулозин, выпускаемый фармацевтической фирмой Berlin Chemie Menarini Group под названием Флосин.

Тамсулозин представляет собой хиральное соединение. В качестве действующего вещества в лекарственном препарате используется только R(–)-изомер. С некоторыми подтипами α1-адренорецепторов R(–)-изомер связывается с более высокой аффинностью, чем S(+)-изомер. Так, с более высокой аффинностью R(–)-изомер связывается с α1А-адренорецепторами, чем с α1B- или α1D-адренорецепторами [1]. Предстательная железа богата адренергическими окончаниями, которые содержатся главным образом в гладких мышцах стромы, прилежащей к протокам и ацинусам простатических желез [4, 5]. α1A-адренорецепторы опосредуют сокращение гладких мышц предстательной железы под действием норадреналина и составляют около 70 % от всех α1-адренорецепторов. При ДГПЖ их удельное содержание в ткани предстательной железы увеличивается. Частью патогенеза ДГПЖ является высвобождение норадреналина в результате раздражения нервов. α1A-адренорецепторы, являющиеся мишенью тамсулозина, в основном и являются тем подтипом α1-адренорецепторов, которые опосредуют сокращения гладких мышц под действием норадреналина, высвобождаемого из нервных окончаний. Блокада α1A-адренорецепторов может также приводить к подавлению фенотипической модуляции гладких мышц стромы под действием норадреналина и таким образом уменьшать сократимость гладкомышечных клеток. Она может также вызывать апоптоз клеток эпителия и стромы, что, в свою очередь, приводит к уменьшению толщины гиперплазированной ткани при ДГПЖ. Кроме того, блокада названных рецепторов влияет на регуляцию мочеиспускания ЦНС, в которой участвуют нейроны спинного мозга [4, 5].

Гладкомышечные клетки крупных артерий содержат главным образом α1B-адренорецепторы. С возрастом плотность α1A-адренорецепторов увеличивается в 1,5 раза, а плотность α1B-адренорецепторов — в 3 раза. Кроме того, с возрастом постепенно снижается чувствительность барорецепторов, и примерно у 20 % пожилых людей отмечается постуральная и постпрандиальная гипотония. По этой причине пожилые люди больше склонны к сердечно-сосудистым осложнениям, вызываемым блокадой α1В-адренорецепторов. Флосин может быть препаратом выбора для лечения ДГПЖ в пожилом возрасте, поскольку он избирательно связывается с α1A-адренорецепторами [8]. Кроме того, для пожилых не требуется корректировать рекомендуемые дозы тамсулозина [3]. Препарат не опасен в плане эффекта первой дозы, состоящего в резком падении АД сразу после начала лечения и характерного для других α-адреноблокаторов — доксазозина и теразозина [9]. Важно отметить, что исследования по применению тамсулозина у больных с нарушениями функции почек показали, что и для них не требуется корректировка дозы [2]. Не нужно подбирать дозу и больным с умеренными нарушениями функции печени [14].

В отличие от других блокаторов α-адренорецепторов, присутствующих на рынке, Флосин содержит тамсулозин МR (Modified Release) с модифицированным высвобождением действующего вещества. Обеспечивает этот эффект прежде всего матрица капсулы, регулирующая высвобождение действующего вещества, что и обусловливает его пролонгированное поступление в организм. Наряду с этим гранулы тамсулозина, находящиеся внутри капсулы, имеют покрытие, устойчивое к воздействию желудочного сока. Таким образом, Флосин обеспечивает продолжительное и медленное высвобождение тамсулозина, которое обеспечивает контроль симптомов раздражения и нарушения проходимости мочевыводящих путей 24 часа в сутки. Для изучения влияния времени приема препарата на эффективность его действия были обследованы 6507 пациентов в течение 12 недель. При этом была доказана целесообразность утреннего приема препарата для эффективного улучшения симптоматики в течение дня, переносимость которого 96,6 % пациентов оценили как очень хорошую и хорошую [16].

По данным недавно проведенных исследований in vitro на пещеристой ткани полового члена у мужчин, страдающих нарушением эрекции, тамсулозин в случае его введения внутрь пещеристых тел может применяться для лечения эректильной дисфункции.

Одно исследование в рамках пострегистрационного надзора было проведено в Испании. Оценивали данные 2740 пациентов с синдромом нижних мочевых путей, которые получали тамсулозин по назначению уролога в общей практике. Результаты исследования подтверждают безопасность и эффективность тамсулозина в данной выборке пациентов. В Германии проведено два исследования в рамках пострегистрационного надзора, в которых оценивали данные пациентов, получавших Флосин по назначению врача общей практики. Были собраны данные 19 365 пациентов с синдромом нижних мочевых путей, которые были связаны с обструкцией мочевых путей на фоне ДГПЖ. В данной выборке пациентов также были подтверждены эффективность и безопасность тамсулозина. В Великобритании проведено исследование на основании данных, собранных в ходе мониторинга нежелательных явлений, возникших у пациентов, которым был назначен препарат. В целом оценивали данные 12 484 пациентов, получавших тамсулозин. Результаты исследования подтверждают, что и в этой выборке пациентов тамсулозин был безопасен и эффективен [10].

Альфузозин, тамсулозин и теразозин сравнили между собой в ретроспективном исследовании у пациентов с синдромом нижних мочевых путей, предположительно связанных с инфравезикальной обструкцией. Альфузозин применяли в дозе 2,5 мг 3 раза в сутки, тамсулозин — в дозе 0,4 мг 1 раз в сутки, а теразозин — в дозе 5 мг 1 раз в сутки. Целью исследования было установление факторов, определяющих необходимость проведения повторного курса лечения. Число пациентов, нуждавшихся в повторном лечении, было выбрано в качестве главного критерия эффективности. При этом учитывались лишь те пациенты, которые нуждались в лечении другими препаратами, поскольку синдромы нижних мочевых путей на фоне проводимого лечения у них не улучшались. Данные, полученные в результате наблюдения за пациентами в течение 3 лет, показывают, что число пациентов, нуждавшихся в другой схеме лечения, в случае применения тамсулозина были наименьшим [11].

Два неинтервенционных обсервационных когортных исследования в рамках программы фармаконадзора, проведенных в Англии, сравнили между собой с целью определения относительной эффективности тамсулозина и финастерида в выборке пациентов без дополнительной селекции. По оценкам врачей общей практики на основании данных, полученных через 6 месяцев применения тамсулозина и через 12 месяцев применения финастерида, эффективность тамсулозина была выше [12].

Тамсулозин и финастерид сравнивали по эффективности в одинарном слепом рандомизированном исследовании у жителей Кореи с ДГПЖ. Тамсулозин в дозе 0,4 мг и финастерид в дозе 5 мг применяли с частотой 1 раз в сутки в течение 24 недель. Главными критериями эффективности были показатель по анкете IPSS, значение Qmax и показатель QOL. Показано, что эффект тамсулозина наступает быстрее, чем финастерида. В случае применения тамсулозина в течение 4 недель показатели IPSS, Qmax и QOL достоверно улучшались как по сравнению с исходным состоянием, так и по сравнению с соответствующими показателями в группе пациентов, получавших финастерид. Показатель QOL на фоне применения тамсулозина был достоверно лучше, чем на фоне применения финастерида даже через 24 недели после лечения [13].

В более позднем сравнительном исследовании тамсулозина и финастерида пациенты принимали 0,4 мг тамсулозина и 5 мг финастерида в течение 1 года (52 недели). При этом Флосин купировал СНМП гораздо эффективнее финастерида, снижая индекс симптоматики на 5,5 балла. При этом примечательно, что максимальное снижение SPI (на 50 %) наблюдалось уже после 1-й недели лечения заболевания, а наиболее выраженное улучшение состояния отмечалось после 18 недель лечения и сохранялось в течение года, значительно превосходя эффективность финастерида. Флосин также быстро увеличивал максимальную скорость мочеиспускания (Qmax) уже к концу 1-й недели лечения и статистически значимо превосходил финастерид, особенно на 1, 6 и 18-й неделе лечения [15].

Необходимо подчеркнуть, что тамсулозин обеспечивает не только быстрое, но и стойкое избавление от симптомов ДГПЖ. И подтверждением этого являются результаты 6-летнего исследования, проведенного в 4 медицинских центрах Калифорнии [17]. При этом эффективность лечения оценивалась по изменению симптоматики по шкале АУА (Американской урологической ассоциации), QОL и показателей уродинамики (максимальной скорости мочеиспускания, объема остаточной мочи) и т.д. Безопасность лечения контролировалась ректальным обследованием, электрокардиограммой, рентгеновскими исследованиями легких и лабораторными тестами (определением биохимии крови, PSA, анализами мочи). Следует подчеркнуть, что наиболее значительное улучшение симптоматики по сравнению с исходным уровнем наблюдалось в течение первого года лечения (–8,1 балла АУА) и сохранялось в течение всех 6 лет наблюдения (до –10,9 балла через 6 лет). Достоверно увеличивалась по сравнению с исходным уровнем и максимальная скорость мочеиспускания (от 1,1 до 2,29 мл/с). Таким образом, проведенное исследование показало, что тамсулозин обеспечивает стабильное улучшение показателей уродинамики и сохраняет улучшение симптоматики на годы [17] .

Фармакодинамические свойства препарата Флосин:
— долговременный эффект (24 часа в сутки);
— не влияет на кровяное давление;
— снижает общий уровень холестерина ЛПНП, ТГ;
— расслабление мышц простаты и мочевого пузыря;
— быстрая абсорбция;
— период полувыведения 13 часов;
— метаболизируется в печени, большая часть препарата выводится с мочой.

Действие Флосина на половые функции человека:
— увеличение либидо;
— увеличение уровня оксида азота в кавернозных телах полового члена;
— улучшение эректильной функции;
— увеличение времени полового акта;
— улучшение остроты оргастических ощущений.

Преимущества препарата Флосин:
— для Флосина нет необходимости титрования эффективной дозы, что дает высокую степень комплайентности лечения;
— один из суперпростатоселективных α1-адреноблокаторов на украинском рынке α1-адреноблокаторов;
— тамсулозин по эффективности превосходит другие группы лекарственных средств для лечения ДГПЖ;
— по безопасности Флосин значительно превосходит другие α1-адреноблокаторы;
— лечебный эффект отмечается уже после первого приема препарата;
— отсутствие влияния на артериальное давление;
— отсутствие эффекта первого прохождения через печень;
— отсутствие необходимости коррекции дозы в зависимости от возраста пациента;
— Флосин является препаратом выбора для купирования острой задержки мочи;
— долгосрочная терапия Флосином безопасна, хорошо переносится и уменьшает симптомы ДГПЖ на протяжении длительного периода лечения (более 3 лет);
— тамсулозин относится к средствам первого ряда для лечения ДГПЖ в странах Европы.

Целью работы была оценка эффективности и переносимости препарата Флосин производства фармацевтической компании Berlin Chemie Menarini Group у больных, страдающих ДГПЖ II стадии.

Материалы и методы

В отделении сексопатологии и андрологии ГУ «Институт урологии АМН Украины» в динамике были обследованы и пролечены 57 пациентов, страдающих ДГПЖ IІ стадии. Возраст больных составил от 47 до 65 лет, а продолжительность заболевания — от 1 до 6 лет.

Критерии включения:
— мужчины в возрасте 45–65 лет;
— диагноз: ДГПЖ ІІ стадии;
— информированное письменное согласие пациента на участие в исследовании;
— способность пациента к адекватному сотрудничеству в процессе исследования.

Критерии исключения:
— известная гиперчувствительность к тамсулозину и другим компонентам исследуемого препарата;
— острый простатит или обострение хронического простатита;
— объем остаточной мочи более 150 мл;
— рак предстательной железы или уровень ПСА более 10 нг/мл;
— нейрогенная дисфункция мочевого пузыря;
— почечная недостаточность;
— инфаркт миокарда, кардиосклероз;
— высокий риск развития тромбоэмболии;
— пациенты после операции или других инвазивных вмешательств на простате;
— пациенты с повышенным риском острой задержки мочи;
— прием нерекомендуемых препаратов за месяц до начала и в процессе исследования;
— наличие сопутствующих декомпенсированных заболеваний или острых состояний, способных существенно повлиять на результаты исследования.

Схема лечения

Исследуемый препарат в рамках данного исследования назначали в виде монотерапии. Пациентам, определенным в основную группу, исследуемый препарат Флосин назначали в виде капсул в дозе 0,4 мг тамсулозина по 1 капсуле утром. Курс лечения 30 дней.

Сопутствующее лечение

На время проведения исследования разрешалось назначение препаратов, постоянно используемых для лечения сопутствующих заболеваний в подобранной дозе. В процессе исследования было запрещено использование следующих препаратов:
— α-адреноблокаторы: неселективные α1/2-адреноблокаторы, α1-адреноблокаторы селективного действия, селективные α1А-адреноблокаторы;
— транквилизаторы, снотворные препараты;
— антибактериальные, противовоспалительные средства;
— иммуностимуляторы.

Схема обследования больного

Набор пациентов

Набор испытуемых осуществлялся из числа пациентов, находившихся на амбулаторном лечении в отделе сексопатологии и андрологии ГУ «Институт урологии АМН Украины» и соответствовавших критериям включения/исключения, описанным выше.

Методы обследования

Для включения пациентов в исследование и оценки терапевтической эффективности и переносимости исследуемого препарата пациентам проводили обследование с применением клинических, инструментальных и лабораторных методов: расчет индекса IPSS; объективный осмотр пациента (осмотр кожи и слизистых, пальпация и перкуссия живота, ЧСС, измерение температуры тела, АД); пальцевое ректальное исследование предстательной железы; УЗИ предстательной железы и мочевого пузыря c определением количества остаточной мочи; определение специфического простатического антигена (ПСА) (исследование проводилось однократно с целью исключения рака предстательной железы); общий анализ крови; общий анализ мочи; биохимическое исследование крови.

Схема обследования

В скрининговый период (ориентировочная продолжительность — 2–3 дня) производилась предварительная оценка соответствия пациента критериям включения/исключения. Потенциальному испытуемому была предоставлена устная и письменная информация об исследуемом препарате и условиях проведения исследования. Свое согласие принять участие в испытании каждый пациент подтвердил подписью в форме информированного согласия.

Оценка эффективности и переносимости

Критерии эффективности

Субъективными критериями оценки эффективности действия препарата являются: улучшение общего состояния пациента; уменьшение дизурических явлений (поллакиурии, никтурии, странгурии). Объективными критериями нами были приняты: международная оценка шкалы симптомов (IRSS), определение индекса качества жизни (QОL), УЗИ предстательной железы, объем остаточной мочи, объем предстательной железы, максимальная скорость мочеиспускания.

Оценка переносимости исследуемого препарата

Переносимость препарата оценивалась на основании субъективных симптомов и ощущений, сообщаемых пациентом, и объективных данных, полученных в процессе лечения. Учитывалась динамика лабораторных показателей, а также частота возникновения и характер побочных реакций.

Результаты

У 18 (31,6 %) больных положительная субъективная динамика отмечалась уже после двухнедельного приема препарата Флосин, у 39 (68,4 %) — после месячного приема.

Ультразвуковое исследование проводилось с целью определения продольного и поперечного размеров предстательной железы, ее объема, количества остаточной мочи. Результаты УЗИ представлены в табл. 1.

Как свидетельствует табл. 1, достоверных различий продольного и поперечного размеров предстательной железы как до, так и после лечения выявлено не было, несмотря на некоторую тенденцию к уменьшению размеров предстательной железы после лечения. Вероятно, для получения более выраженных положительных изменений необходим более продолжительный прием исследуемого препарата.

Оценка терапевтической эффективности препарата Флосин на основании урофлуорометрических показателей, индекса IPSS и качества жизни представлена в табл. 2.

Результаты табл. 2 свидетельствуют о нормализации мочеиспускания после приема препарата Флосин у пациентов с ДГПЖ ІІ стадии. На уменьшение дизурических явлений и отрицательных ощущений указывают выраженные изменения показателей индекса IPSS и качества жизни.

При изучении половой функции мужчин в динамике при монотерапии препаратом Флосин нами было обращено внимание на улучшение эректильной функции у 13 (76,4 %) из 17 пациентов, улучшение качества оргастических ощущений и исчезновение посторгастических болей у 5 (83,3 %) из 6 больных, а также увеличение времени полового акта у 7 (63,6 %) из 11 пациентов (рис. 1). Последний факт можно расценивать как побочное явление или как терапевтическую эффективность у больных преждевременной эякуляцией.

Исследование эффективности препарата Флосин пациентами и исследователями представлено в табл. 3.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что пациенты склонны оценивать эффективность лечения изучаемым препаратом несколько ниже, чем исследователи. По нашему мнению, этот факт объясняется особенностями психического статуса больных данной категории, а также значительной длительностью заболевания и неоднократным опытом его лечения. Подобные факторы, а также определенный скептицизм заставляют обследованных давать лечению более сдержанную оценку. Тем не менее эффективность лечения как достаточную или высокую пациенты отметили в 52 (93,0 %), а исследователи — в 53 (91,2 %) из 57 случаев, что указывает на высокую терапевтическую ценность препарата Флосин.

Необходимо также отметить хорошую переносимость препарата Флосин больными. В течение всего курса лечения только у 2 из 57 пациентов (3,5 %) отмечались незначительные побочные явления в виде головокружения, ретроградная эякуляция как осложнение лечения отмечена у 1 (1,8 %) больного.

Таким образом, на основании полученных в ходе испытания данных можно сделать следующие выводы.

1. Препарат Флосин является достаточно эффективным средством для лечения ДГПЖ. Эффективность лечения препаратом составила, по данным пациентов, 91,2 %, по данным исследователей — 93,0 %.

2. Эффективная длительность приема исследуемого препарата должна составлять не 30 дней, а по крайней мере 3–6 месяцев.

3. Препарат Флосин хорошо переносится пациентами. Побочные явления отмечены у 5,3 % пациентов.

4. Полученные результаты позволяют рекомендовать препарат Флосин как препарат первой линии терапевтического лечения ДГПЖ.