Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (274) 2009 (тематический номер)

Профилактика острых сосудистых событий (ОСС) является главной задачей, которую ставит перед собой врач, желающий увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем арсенал средств, предлагаемых современной фармацевтической промышленностью для решения этой задачи, не широк — единственным классом препаратов, целенаправленно созданным для предотвращения активации внутрисосудистого тромбообразования, являются антитромбоцитарные препараты. По данным метаанализа 287 рандомизированных исследований, в которых приняли участие более 135 000 человек, назначение антиагрегантов позволяет снизить риск развития нефатального инфаркта миокарда + нефатального инсульта + иных сосудистых заболеваний не менее чем на одну четверть.

История создания класса непосредственно связана с историей открытия антитромбоцитарных свойств ацетилсалициловой кислоты (АСК, acetylsalicylic acid — ASA). Первая работа на эту тему появилась в 1945 г. и касалась кровотечения после тонзилэктомии у пациентов, принимавших ASA для облегчения постоперационной боли. В последующие годы было опубликовано много литературы, свидетельствующей о способности ASA влиять на процесс гемокоагуляции (Smith и MacKinnon, 1951).

В конце 1960-х гг. Weiss и Aledort обнаружили ингибирующее влияние ASA на уровень агрегационной активности тромбоцитов, однако точные механизмы, ответственные за ингибирование функции кровяных пластинок ASA, были тогда фактически неизвестны.

Только три года спустя Vane и соавт. (1971) предложили гипотезу, явившуюся прорывом в понимании механизма действия ASA. С тех пор более чем 60-летняя история применения АСК в качестве антитромбоцитарного препарата подтвердила возможность профилактики острых сосудистых событий с помощью средств, снижающих уровень агрегационной активности тромбоцитов, и положила начало созданию нового класса лекарственных средств — антиагрегантов.

За эти годы было сделано немало попыток синтеза новых эффективных антитромбоцитарных средств, однако клинически значимой оказались только группы блокаторов P2Y12-рецепторов, известных как тиенопиридины, и блокаторов рецепторов IIb/IIIa, используемых преимущественно для купирования острых тромботических состояний. Еще одним препаратом, антитромбоцитарная активность которого используется для профилактики острых сосудистых событий, является дипиридамол, однако сфера его применения ограничена преимущественно профилактикой церебральных тромбозов. Таким образом, на сегодняшний день центральная роль в решении проблемы антитромботической профилактики принадлежит двум представителям класса антиагрегантов — АСК и клопидогрелю.

Ацетилсалициловая кислота остается, несмотря на более чем 100-летний опыт клинического применения, золотым стандартом антитромбоцитарной терапии как по показателю эффективности, так и по соотношению «цена/качество». Механизм действия препарата связан с необратимой блокадой простагландин-Н-синтетазы (циклооксигеназы-1) в тромбоцитах и мегакариоцитах, что нарушает секрецию тромбоксана А2 — мощного вазоконстриктора и стимулятора агрегации тромбоцитов. Причем если первоначально способность угнетать функцию тромбоцитов была установлена для больших доз АСК (1–1,5 г/сут), то позже было показано, что в отличие от обезболивающего и жаропонижающего действия, требующего применения сравнительно больших доз, угнетающее действие на функцию тромбоцитов проявляется уже при приеме 30–50 мг/сут.

Эффективность и безопасность применения аспирина была показана на большой популяции пациентов с различным риском острых сосудистых событий. Согласно результатам метаанализа Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002), основанного на более чем 50-летнем опыте использования АСК, длительное применение препарата снижает риск значимых сосудистых событий (нефатальных инфарктов и инсультов, смерти от сосудистых событий) на 25 %. В целом у пациентов с сосудистой патологией аспирин ежегодно предотвращает развитие 20 нефатальных и фатальных тромботических событий.

При этом в обзоре исследований и анализе Antithrombotic Trialists’ Collaboration по группе пациентов высокого риска было показано, что возможность развития экстра- и интракраниальных кровотечений при длительном приеме АСК для данного контингента значительно ниже частоты предотвращенных сосудистых событий ( 1–2 экстракраниальных кровотечения на 1000 пациентов и 1–2 интракраниальных на 10 000 пациентов в год). Эти данные позволили рекомендовать низкие дозы АСК (75–100 мг/сут) для профилактики острых сосудистых событий всем пациентам высокого риска сосудистых осложнений с уровнем доказательности А.

Вместе с тем в группе низкого риска не было выявлено существенного снижения риска инсультов, хотя частота развития инфарктов снижалась на 30 %. Более того, в Women Health Study были получены данные об отсутствии эффективности АСК для первичной профилактики сосудистых событий у женщин (эффективность препарата для вторичной профилактики ОСС не имела гендерных различий). К тому же у пациентов, имеющих менее 2 факторов риска сосудистых осложнений, не было доказано целесообразности длительного приема АСК, поэтому, согласно современным рекомендациям по профилактике тромботических осложнений, АСК следует применять:
— для первичной профилактики при ишемической болезни сердца (ИБС) и наличии более 2 факторов риска сосудистых событий;
— для профилактики острых сосудистых событий у пациентов с перемежающей хромотой или фибрилляцией предсердий (при невозможности назначения антикоагулянтов);
— для лечения острого коронарного синдрома (ОКС);
— для вторичной профилактики сосудистых событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда или транзиторные ишемические атаки;
— после коронарной ангиопластики, стентирования или аортокоронарного шунтирования;
— для лечения клапанной болезни;
— при лечении острого инсульта;
— при атеросклеротическом поражении нижних конечностей;
— при проведении вмешательств в случаях периферической реокклюзии;
— для профилактики тромбозов после экстракорпоральной циркуляции;
— при постоперативных венозных тромбозах;
— при идиопатической веноокклюзивной болезни.

Эти же показания относятся и к классу тиенопиридинов, назначаемых при нечувствительности либо непереносимости АСК.

Производные тиенопиридинов — тиклопидин и клопидогрель — имеют принципиально отличный от аспирина механизм действия. Оба препарата являются блокаторами P2Y12 на поверхности тромбоцитов. Учитывая доказанную высокую частоту побочных эффектов на фоне приема тиклопидина, в настоящее время основным представителем данного класса препаратов является клопидогрель.

При пероральном приеме клопидогрель, являющийся пролекарством, быстро всасывается и превращается в печени в активный метаболит SR 26334. Эффекта in vitro у клопидогреля нет. Установлено, что клопидогрель необратимо модифицирует АДФ-рецептор P2Y12, что приводит к уменьшению стимуляции аденозиндифосфатом аденилатциклазного механизма.

Клопидогрель, создание которого отнесено к выдающимся достижениям в клинической ангиологии за последние десятилетия, оказывает быстрое и выраженное действие на формирование тромба. В эксперименте клопидогрель уменьшал тромбообразование на 87 %

Высокая клиническая эффективность препарата установлена в масштабных многоцентровых исследованиях. Так, исследование CURE, опубликованное в августе 2001 года в The New England Journal of Medicine, показало, что применение клопидогреля в дополнение к стандартной терапии, включающей аспирин, при продолжительности приема клопидогреля до 1 года значительно (на 20 %, p = 0,00009) снижало риск наступления комбинированного конечного события (инфаркт миокарда, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых нарушений) у больных с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q по сравнению с группой, получающей плацебо в дополнение к стандартной терапии с аспирином.

Второе исследование под названием «Эффективность клопидогреля в сравнении с аспирином для предупреждения острого инфаркта миокарда у больных с атеротромбозом, сопровождающимся клиническими проявлениями» (исследование CAPRIE), опубликованное в The American Journal of Cardiology, показало, что клопидогрель значительно снижает частоту острого инфаркта миокарда (ОИМ) у больных с любым уровнем риска.

В ходе наблюдения (в среднем 1,9 года) у пациентов, принимавших клопидогрель, суммарный относительный риск ишемических сосудистых событий (ИСС) (острый ишемический инсульт (ОИИ), ОИМ и сосудистая смерть) был на 8,7 % ниже, зарегистрировано на 9,1 % меньше госпитализаций, чем у принимавших аспирин. Если принять во внимание тяжелые геморрагические осложнения, наблюдающиеся преимущественно на фоне приема АСК, преимущества клопидогреля достигали 9,5 %. Среди общей популяции пациентов очень высокого риска преимущество клопидогреля выразилось и в дополнительном снижении относительного риска ИСС на 14,9 %, абсолютного — на 1,4 % (необходимо перевести с аспирина на клопидогрель 71 пациента, чтобы избежать одного серьезного ИСС в год). Превосходство клопидогреля перед аспирином было намного большим у больных диабетом и у пациентов после кардиохирургических вмешательств. При инсулиннезависимом диабете абсолютный риск ИСС в группах клопидогреля и аспирина отличался на 2,1 % (нужно лечить 48 человек, чтобы предотвратить одно ИСС), а при инсулинзависимом диабете разница в абсолютном риске достигала 3,8 % (следует лечить 26 человек, чтобы предотвратить одно ИСС). У 1480 пациентов, имевших в анамнезе операции на сердце, клопидогрель, по сравнению с аспирином, снижал абсолютный риск ИСС на 3,3 % (необходимо лечить 33 человека, чтобы предотвратить одно ИСС). У 6431 пациента после ОИИ снижение относительного риска ИСС составило 7,3 %.

Широкое внедрение чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), а именно баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий, позволяющих устранить стеноз и «прикрыть» изъязвленную и поэтому тромбогенную поверхность атеромы, способствовало тому, что у 2658 больных острым коронарным синдромом без подъема ST, включенных в исследование CURE, было проведено ЧКВ, в среднем на 10-й день от момента включения в исследование. Анализ первичных исходов (смерть, инфаркт, потребность в реваскуляризации) за 30 дней, проведенный в субисследовании CURE-PCI (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events — Percutaneous Coronary Intervention), показал достоверные преимущества в группе больных с комбинированной антитромбоцитарной терапией. Анализ суммарной частоты смерти и инфаркта миокарда (вторичные исходы) за 400 дней наблюдения также обнаружил достоверные преимущества в группе больных, получавших одновременно аспирин и клопидогрель.

Широкое использование клопидогреля при ЧКВ началось после опубликования результатов исследования CLASSICS (Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study), которое продемонстрировало, что комбинация клопидогреля с аспирином безопаснее комбинации тиклопидина с аспирином, а кроме того, было показано, что нагрузочная доза клопидогреля в 300 мг хорошо переносится и не увеличивает риска геморрагий. Присоединение на 1 месяц клопидогреля к аспирину стало стандартом после стентирования коронарных артерий.

Преимущества пролонгированной терапии клопидогрелем после ЧКВ, выявленные у больных с острым коронарным синдромом, послужили основанием для организации нового крупномасштабного исследования CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation trial), целью которого было изучить эффективность 12-месячной терапии клопидогрелем 75 мг/сут в сравнении с плацебо на фоне стандартной терапии, включающей аспирин. Кроме того, целью исследования было изучить роль нагрузочной дозы 300 мг на суммарную частоту смерти от всех причин, инфаркта миокарда и потребности в срочной реваскуляризации заинтересованной коронарной артерии за 28 дней у больных, перенесших ЧКВ, а также оценить безопасность терапии клопидогрелем в отношении частоты больших геморрагий и досрочного прекращения терапии.

Результаты исследования CREDO продемонстрировали существенную пользу от длительного применения клопидогреля у больных после ЧКВ, что выражалось в снижении риска развития смерти, инфаркта и инсульта на 27 %.

Целесообразность применения комбинированной антиагрегантной терапии была показана для больных с острым коронарным синдромом и подъемом сегмента ST. Включение клопидогреля в терапию больных с ОКС (исследование CLARITY-TIMI 28) способствовало уменьшению первичной конечной точки на 36 % за счет снижения количества случаев сохранения окклюзии инфарктзависимой коронарной артерии (ИЗКА). При этом применение клопидогреля способствовало не только улучшению проходимости ИЗКА, но и реперфузии миокарда по данным ее ангиографической оценки. Клиническая эффективность комбинированной антитромбоцитарной терапии у больных с острым коронарным синдромом и подъемом сегмента ST была подтверждена в исследовании COMMIT, в котором на почти 46 000 пациентов было показано достоверное 9% снижение риска смерти, реинфаркта и инсульта у больных, получавших комбинированную антитромбоцитарную терапию. То есть двойная антиагрегантная терапия (аспирин плюс клопидогрель) показала свою эффективность в профилактике ишемических событий в различных острых клинических ситуациях: при нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST, после чрескожных коронарных вмешательств. Обнадеживающие данные были получены также в исследовании CARESS (Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis) на популяции больных с гемодинамически значимым стенозом сонных артерий, у которых комбинированная терапия аспирином с клопидогрелем привела к достоверному снижению вторичной конечной точки (частоты микроэмболических сигналов в час).

Учитывая разные точки приложения и механизмы действия препаратов с антиагрегантным действием, следует считать целесообразным и теоретически оправданным комбинированное использование для достижения большего эффекта торможения агрегации и других антитромбоцитарных средств. Так, в исследовании ESPS-1, а затем и в ESPS-2 было показано, что комбинированное лечение аспирином и дипиридамолом сократило относительный риск повторного инсульта на 37 % по сравнению с 18 % на фоне приема аспирина. Наблюдение за 6600 пациентами с цереброваскулярными заболеваниями, которые в течение 2 лет принимали комбинированную форму дипиридамола с аспирином, содержащую 25 мг АСК и 200 мг дипиридамола, позволило констатировать двукратное уменьшение частоты повторных цереброваскулярных эпизодов по сравнению с таковыми у лиц, принимавших лишь аспирин.

Вместе с тем не все результаты исследований по комбинированному использованию анитромбоцитарных средств оказались настолько оптимистичными. Результаты исследования MATCH (Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack of Ischemic Stroke), представленные в мае 2004 года на 13-й Европейской конференции по инсульту в Манхейме, не выявили преимуществ комбинированной терапии аспирином и клопидогрелем по сравнению с монотерапией клопидогрелем. В это исследование включили 7599 больных, перенесших в предшествующие 3 месяца ишемический инсульт или транзиторную атаку и имевших за прошедшие три года хотя бы один из перечисленных ниже диагнозов: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, ишемический инсульт, сахарный диабет, перемежающаяся хромота. Все больные получали клопидогрель в дозе 75 мг/сут и были рандомизированы в две группы: в первой больные получали 75 мг аспирина, во второй — плацебо. Период наблюдения составил 18 месяцев. Существенной разницы в частоте сердечно-сосудистых эпизодов не обнаружили, но угрожающих жизни кровотечений было существенно больше в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии — 2,6 против 1,3 %. В группе клопидогреля было 25, а в группе комбинированной терапии — 40 геморрагических инсультов.

Не оправдались большие надежды, возложенные на исследование WATCH (Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure), в которое были включены пациенты с сердечной недостаточностью. В этом исследовании не было показано преимущества комбинированной антитромбоцитарной терапии, включающей клопидогрель, перед препаратом сравнения (варфарином).

Достаточно неоднозначными оказались и результаты масштабного исследования CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance), проведенного на пациентах с высоким риском атеротромботических событий. Первичный анализ данных показал, что комбинация антитромбоцитарных препаратов клопидогреля и аспирина не привела к статистически значимому снижению риска инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с плацебо и аспирином в большой популяции пациентов с диагностированным атеротромбозом или множественными факторами риска атеротромботических событий. И только после разделения групп с инструментально подтвержденным и не подтвержденным атеросклерозом результаты исследования предстали в новом свете. Было показано, что добавление клопидогреля в группе с инструментально подтвержденным атеросклерозом давало преимущество при всех основных локализациях атеросклеротических поражений: коронарной, мозговой и периферической. В целом сокращение относительного риска ИСС в популяции с подтвержденным атеросклерозом и очень высоким риском составило 12,5 % при р < 0,05 (в сумме с 13 % за счет аспирина — снижение более чем на 25 %). Значимого повышения риска геморрагических осложнений в этой подгруппе не произошло. В то же время у больных с множественными факторами риска, но без подтвержденного атеросклероза (n = 3284), аспирин был более эффективен в снижении смертности в результате всех причин, а также ассоциировался с меньшим числом тяжелых и умеренных кровотечений.

Таким образом, результаты представленных исследований не позволили рекомендовать комбинированную терапию клопидогрелем и аспирином для широкого применения у всех групп пациентов в качестве альтернативы монотерапии и терапии антикоагулянтами. Более того, полученные данные о возрастании частоты кровотечений на фоне комбинированной антитромбоцитарной терапии свидетельствовали о необходимости контроля за безопасностью назначения данной комбинации препаратов.

Интересные результаты по тройной комбинации антитромбоцитарных препаратов получены в исследовании ELISA-2, проведенном у больных с ОКС без подъема сегмента ST. Исследование показало достоверное преимущество тройной (аспирин, клопидогрель, блокатор рецепторов IIb/IIIa) терапии по сравнению с двойной (TIMI-показатели — 67 против 47 % в группе двойной терапии, р = 0,002). Частота инфаркта миокарда также была несколько ниже при назначении трех антитромбоцитарных препаратов: 46 против 57 %, р = 0,052. При этом частота геморрагических осложнений в обеих группах достоверно не различалась. Однако малая выборка больных (328 человек вместо рекомендованного минимума 2310 человек) не позволяет интерполировать эти результаты на широкую популяцию пациентов.

Заслуживает внимания комбинация антитромбоцитарных препаратов с варфарином. В такой терапии нуждаются наиболее сложные категории пациентов. В первую очередь это пациенты с мерцательной аритмией, клапанными пороками сердца, механическими протезами клапанов сердца, пристеночными тромбами левого желудочка, а также постинфарктные пациенты с высоким риском развития внутрисердечного тромба. Применение варфарина у этих больных достоверно и значительно снижает риск кардиоэмболического инсульта. Кроме того, антикоагулянты показаны в случае тромбоза глубоких вен нижних конечностей и других проявлений венозного тромбоэмболизма — на фоне приема варфарина у таких пациентов существенно уменьшается риск тромбоэмболии легочной артерии. Однако на сегодняшний день доказательная база по данному вопросу немногочисленна, а результаты исследований противоречивы.

Например, в крупном ретроспективном когортном исследовании Y. Konstantino et al. (2006) при сравнении эффективности тройной антиагрегантной терапии (АСК + тиенопиридин + варфарин) и двойной антитромбоцитарной терапии у больных ОКС высокого риска, в группе двойной терапии отмечалась тенденция к увеличению потребности больных в реваскуляризации в первые 30 суток после ОКС. При этом прием трех препаратов не привел к увеличению смертности от кровотечений (ни к 30-м суткам после ОКС, ни через полгода) по сравнению с двойной антитромбоцитарной терапией (аспирин + тиенопиридин), несмотря на четырехкратное увеличение риска геморрагических осложнений в группе тройной комбинации. По результатам исследования авторы сделали вывод о том, что тройная антиагрегантная терапия, если показаны и антитромбоцитарные препараты, и антикоагулянт, может быть оправданной у пациентов высокого риска, учитывая отсутствие различий в уровне смертности.

Аналогичные выводы позволили сделать результаты исследования А. Porter et al. (2006) для пациентов, которым проводится ЧКВ. В исследовании М.С. Nguyen et al. (2007) добавление варфарина к антитромбоцитарным препаратам (АСК, клопидогрелю или их комбинации) у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ, не привело к заметному возрастанию геморрагических осложнений на протяжении 6 месяцев наблюдения. Однако тройная антиагрегантная терапия обусловила дополнительные преимущества в отношении профилактики инсульта. Та же группа авторов в исследовании, основанном на post hoc анализе данных исследования EXTRACT-ТIМI 25, в том же году показала, что тройная антиагрегантная терапия может быть достаточно безопасной у больных, перенесших ОКС с подъемом сегмента ST, в том числе и после ЧКВ.

Наконец, в недавнем исследовании J. Ruiz-Nodar et al. (2008) было продемонстрировано, что тройная антиагрегантная терапия предпочтительна у пациентов с мерцательной аритмией, которым требуется проведение ЧКВ, при условии исходно низкого риска геморрагических осложнений.

Однако в большинстве исследований добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии (АСК + тиенопиридин) было ассоциировано со значительным повышением риска геморрагических осложнений — в 3–6 раз. Преимущества такой агрессивной антиагрегантной комбинации перед двойной антитромбоцитарной терапией, по данным разных исследований, противоречивы: они либо отсутствуют, либо не столь значительны, чтобы можно было пренебречь возрастающим риском геморрагий. Так, в исследовании Z. Khurram et al. (2006) добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии АСК и клопидогрелем в 5 раз увеличивало риск геморрагических осложнений у пациентов, перенесших ЧКВ. Исследование Р.Р. Karjalainen et аl. (2007) показало, что добавление варфарина не влияет на первичную конечную точку (смерть + инфаркт + потребность в реваскуляризации + тромбоз стента к моменту выписки из стационара), однако связано с увеличением риска тромбоэмболических событий через год приема комбинации по сравнению с режимами лечения без варфарина. При этом риск серьезных геморрагических осложнений на фоне использования варфаринсодержащих комбинаций возрастал в 3 раза.

Единственным рандомизированным проспективным исследованием со сравнением двойной и тройной антиагрегантной стратегий было исследование WАVЕ (S. Anand et аl., 2007) у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, перенесших ОКС либо ЧКВ. В данном исследовании также не обнаружено преимуществ от добавления варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии по влиянию на основные тромбоэмболические события (инфаркт, инсульт, сердечно-сосудистую смерть, тяжелую ишемию периферических или коронарных артерий с необходимостью немедленного вмешательства). Наряду с этим тройная антиагрегантная терапия обусловила значительное повышение риска геморрагических осложнений по сравнению с двойной антитромбоцитарной терапией.

Таким образом, вопрос об эффективной профилактике тромботических осложнений у пациентов наиболее высокого риска остается открытым.

Однако эта проблема — не единственная в выборе стратегии антитромботической профилактики. В последние годы одной из наиболее широко обсуждаемых проблем антиагрегантной терапии является проблема резистентности к антитромбоцитарным препаратам.

Так, по данным популяционных исследований, из 20 миллионов американцев, принимавших аспирин для профилактики инфаркта миокарда и инсульта, по меньшей мере 250 тысяч оказались нечувствительны к антитромбоцитарному действию препарата. При этом за почти 2 года наблюдения у этих пациентов в 3 раза чаще по сравнению с аспирин-чувствительными участниками регистрировались летальные исходы, инфаркт миокарда или инсульт (24 против 10 %; ОР = 3,12). По данным метаанализа 20 исследований, включивших 2930 пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (перенесших инсульт (n = 414), острый коронарный синдром (n = 401), инфаркт миокарда (n = 132), аортокоронарное шунтирование (n = 542), чрескожное коронарное вмешательство (n = 715), стабильную ишемическую болезнь сердца (n = 760), нарушение кровотока в периферических сосудах (n = 96)), которые длительно принимали АСК, было показано, что 28 % обследованных имели резистентность к препарату. При этом частота развития острых сосудистых событий у данной категории пациентов была значительно выше, чем в группе сравнения, — 39 против 16 % у аспирин-чувствительных больных (ОР = 3,85; p < 0,001). Дополнительный риск развития острых коронарных синдромов составил в группе аспиринорезистентных 4,06, новых цереброваскулярных событий — 3,78, смертности — 5,99. В целом превышающий риск указанных конечных точек составил 68,3 %.

С каждым годом таких исследований становилось все больше и, по данным разных авторов, частота отсутствия адекватного ответа на прием аспирина достигала 32–64 %. Более детальный анализ выявил наличие закономерностей, позволивших сформулировать определение аспиринорезистентности, включавшей на начальном этапе три конкурировавших понятия: клиническую, биохимическую и функциональную резистентность. Под клинической резистентностью подразумевалось развитие острого сосудистого события на фоне приема аспирина, биохимическая обозначала повышение уровня стабильных метаболитов тромбоксана в плазме крови или моче, функциональная — повышенный уровень агрегационной активности тромбоцитов. В последующем ученые пришли к выводу о том, что указанные понятия являются различными сторонами единого процесса, при котором отсутствие нормализации функционального состояния тромбоцитов обусловливает повышение уровня биохимических маркеров их активности и предрасполагает к развитию острых сосудистых событий.

На сегодня описано значительное количество механизмов резистентности к аспирину, в основе развития которых лежат следующие причины:

1. Обусловленные функциональным состоянием тромбоцитов:
— неполное подавление образования тромбоксана А2;
— усиленное образование (кругооборот — turnover) тромбоцитов с поступлением в кровоток вновь образованных, не подвергнутых действию аспирина тромбоцитов;
— стрессиндуцированная экспрессия ЦОГ-2 в тромбоцитах;
— возрастающая чувствительность тромбоцитов к АДФ, коллагену, адреналину, тромбину.

2. Обусловленные взаимодействием тромбоцитов с другими клетками крови:
— эндотелиальные клетки и моноциты способны обеспечить поступление в тромбоцит простагландина Н2 (в обход ЦОГ-1), а также синтезировать свой собственный тромбоксан А2.

3. Обусловленные единичными нуклеотидными полиморфизмами:
— рецепторы: гликопротеины IIb/IIIa, к коллагену, тромбоксану и др.;
— ферменты: ЦОГ-1, ЦОГ-2, тромбоксан А2-синтетаза и др.

4. Обусловленные другими факторами:
— курение, гиперхолестеринемия, воспаление, стресс и др.

Представленные механизмы описаны для первичной аспиринорезистентности, однако, по всей вероятности, некоторые из них могут приводить к развитию и вторичной нечувствительности к аспирину, наличие которой описано в последние годы отдельными авторами. В частности, C. Patrono и соавт., наблюдая за уровнем агрегации тромбоцитов больных, получавших аспирин в течение 2 лет, обнаружили, что уже через 2 месяца у 27 % больных она не только не снизилась, но и в ряде случаев даже повысилась. Спустя 2 года число таких больных увеличилось до 53 %. Аналогичные результаты получены P. Wenaweser у больных, перенесших стентирование. По данным ретроспективного анализа данных агрегатометрии пациентов, длительно наблюдающихся в кардиологическом отделении Института геронтологии АМНУ, частота вторичной аспиринорезистентности у больных ИБС старше 60 лет достигала 42 %.

Клинически вторичная резистентность к аспирину является даже более опасной, чем первичная, поскольку сложно предположить и вовремя диагностировать ее развитие.

Детальный анализ результатов использования клопидогреля так же, как и в случае с ацетилсалициловой кислотой, выявил наличие широкой индивидуальной чувствительности к препарату, находящейся у почти 30 % больных ниже уровня эффективности.

На сегодняшний день известны следующие механизмы резистентности к клопидогрелю:

1. Полиморфизм P2Y12-рецепторов.

2. Полиморфизм CYP3A4.

3. Увеличение высвобождения АДФ.

4. Альтернативные пути активации тромбоцитов:
— недостаточное подавление катехоламин-индуцированной активации тромбоцитов;
— высокий уровень P2Y12-зависимой агрегации;
— повышенная регуляторная активность P2Y12-независимых путей активации тромбоцитов (тромбин, тромбоксан, коллаген).

В настоящее время наибольшая роль в развитии резистентности к антитромбоцитарным препаратам отводится генетическим факторам. Так, в масштабном исследовании, проведенном в рамках французского регистра пациентов, перенесших острых инфаркт миокарда, у 2208 пациентов, принимающих клопидогрель, была изучена аллельность генов, ответственных за метаболизм препарата. Исследовали взаимосвязь аллельных вариантов генов, модулирующих абсорбцию клопидогреля (ABCB1), его метаболическую активацию (CYP3A5 и CYP2C19) и биологическую активность (P2RY12 и ITGB3), с риском смерти от любой причины, нефатального инсульта или инфаркта миокарда в течение 1 года. В исследовании было показано, что у пациентов, имеющих два низкофункциональных аллеля гена CYP2C19 (*2, *3, *4 или *5), частота развития конечных точек была достоверно выше, чем у пациентов, не имеющих данных аллелей (21,5 % против 13,3 %; ОР = 1,98; 95% ДИ 1,10–3,58). Среди 1535 пациентов, подвергшихся коронарному вмешательству во время госпитализации, частота сердечно-сосудистых событий в группе с двумя указанными аллелями CYP2C19 была 3,58 раза выше, чем у «безаллельного» контингента (95% ДИ 1,71–7,51).

Также более высокий риск острых сосудистых событий имели пациенты с двумя вариантами аллелей ABCB1 (генотипы СТ и ТТ), чем с генотипом типа ABCB1 (CC) (15,5 против 10,7 %; ОР = 1,72; 95% ДИ 1,20–2,47).

О значимости генетического полиморфизма CYP2C19 в метаболизме клопидогреля свидетельствуют результаты изучения аллелей данного цитохрома у здоровых людей. Показано, что носители одного короткого функционально редуцированного аллеля CYP2C19 (до 30 % популяции) имели уровень плазменных активных метаболитов клопидогреля на 32,4 % ниже, чем не носители. Также у носителей короткого аллеля уровень ингибирования максимальной агрегации тромбоцитов под влиянием клопидогреля был достоверно ниже, чем в группе сравнения.

Основываясь на этих данных, у 1477 пациентов с острым коронарным синдромом в исследовании TRITON-TIMI 38 показано, что у носителей этого аллеля сравнительная частота риска смерти от кардиальной патологии, миокардиального инфаркта и инсульта была выше на 53 %.

Также следует обратить особое внимание на полиморфизм CYP3A4, тесно связанный с особенностями метаболизма препарата и межлекарственными взаимодействиями.

Следует напомнить, что клопидогрель является предлекарством, для активации которого требуется метаболизм препарата в печени с участием цитохрома Р450 и его изоферментов CYP3A4 и 3А5 (с их помощью метаболизируется 60 % различных лекарственных препаратов). Субстратом CYP3A являются антагонисты кальция (дилтиазем, фелодипин, нифедипин, верапамил), иммуносуппрессанты (циклоспорин, такролимус), препараты бензодиазепинового ряда (альпразолам, мидазолам, триазолам), макролиды (кларитромицин, эритромицин), противовирусные препараты (индинавир и др). При этом антагонисты кальция, макролиды, противовирусные препараты ингибируют активность цитохрома, значительно влияя на активность данной системы.

Следует отметить, что генетический полиморфизм CYP3A-системы (отсутствие данного изофермента) имеет место у 50 % лиц белой расы и у 1/3 черного населения. То есть высока вероятность нарушения чувствительности почти половины населения планеты при одновременном использовании указанных выше препаратов и клопидогреля.

Для пациентов с сосудистой патологией атеросклеротического генеза в этом аспекте крайне важными являются данные о конкурентном ингибировании эффекта клопидогреля липофильными статинами (аторвастатин, симвастатин). В 2003 году Lau и соавт. впервые представили данные о взаимодействии метаболизма клопидогреля и аторвастатина. В некоторых локальных исследованиях было показано, что при совместном применении этих двух препаратов антиагрегантный эффект клопидогреля был ингибирован почти на 90 %. В то же время ретроспективный анализ исследований CREDO, PRONTO, MITRA-PLUS не выявил отличий в эффективности клопидогреля при одновременном назначении его с правастатином и аторвастатином.

В дальнейшем для уточнения наличия потенциального межлекарственного взаимодействия был проведен ретроспективный субанализ исследования CHARISMA, в котором 65 % из более чем 10 000 включенных в исследование получали статины, в 80 % случаев метаболизирующиеся через CYP3A4. Согласно результатам субанализа, количество конечных точек у пациентов, имеющих и не имеющих потенциальный риск межлекарственного взаимодействия, не различаются. Однако данное исследование нельзя считать «последней инстанцией», поскольку его дизайн имеет некоторые особенности, затрудняющие интерпретацию результатов. Во-первых, учитывая достаточно скромные с точки зрения эффективности результаты исследования, выявить зависимое от терапии уменьшение клинической эффективности достаточно сложно. Во-вторых, предусмотренная в исследовании комбинированная конечная точка включает одновременно тромботические события (инфаркты) и клинически значимые кровотечения — взаимоисключающие для анализа протромбогенных эффектов события. В-третьих, пациенты группы высокого риска, получавшие клопидогрель и статины, имели достоверное уменьшение риска развития сосудистых событий на фоне такой терапии, что предполагает достаточную эффективность данной комбинации. Кроме того, дополнительную сумятицу в анализ результатов вносят другие возможные межлекарственные взаимодействия с участием CYP3A4-системы. Поэтому, опираясь на эти данные, нельзя однозначно отвергнуть или подтвердить наличие клинически значимого конкурентного антагонизма аторвастатина и клопидогреля. В целом существование этой дилеммы, вероятнее всего, оправданно, однако риск взаимного угнетения не так широк, как кажется на первый взгляд. Дело в том, что система CYP3A4 является только одним (хотя и очень важным) путем метаболизма клопидогреля и липофильных статинов. Наряду с ней существуют и другие пути метаболизма препаратов, в частности, для клопидогреля — это системы изоэнзимов CYP3A5, 2C9, 2C19, 2B6 или 1A2. Аналогичные субсистемы существуют и для липофильных статинов. Безусловно, для определенной категории лиц эти пути будут более клинически значимыми, чем традиционные. Так что не исключено, что негативное взаимодействие клопидогреля и статина имеет место только у популяции пациентов, для которых существует жесткая зависимость метаболизма препаратов от CYP3A4. Ответить на этот вопрос в дальнейшем помогут генетические исследования полиморфизма путей регуляции метаболизма препаратов.

Таким образом, опираясь на эти данные, нельзя однозначно отвергнуть или подтвердить наличие клинически значимого конкурентного антагонизма аторвастатина и клопидогреля, поэтому для исключения возможности развития такого антагонизма при назначении данной комбинации следует контролировать уровень агрегационной активности тромбоцитов как показателя эффективности антитромбоцитарного препарата.

Следует отметить, что наряду с описанной выше истинной резистентностью к антитромбоцитарным препаратам существует также ложная, модифицируемая резистентность, при которой низкая эффективность препарата обусловлена субъективными предпосылками, связанными с несоблюдением стандартов его назначения. Поэтому для предотвращения возможности развития ложной резистентности особое внимание при назначении антиагрегантов следует обращать на регулярность приема препаратов, соответствие принимаемой дозы общепринятым рекомендациям и, что особенно важно, межлекарственным взаимодействиям.

Таким образом, представленные нами данные свидетельствуют о том, что ни аспирин, ни клопидогрель при отсутствии контроля за антитромбоцитарной активностью не могут гарантировать достаточного уровня контроля риска развития острых сосудистых событий.

В связи с этим наиболее простым и объективным способом контроля за их эффективностью является определение степени влияния препаратов на уровень функциональной активности тромбоцитов. На сегодняшний день функция кровяных пластинок определяется по следующим маркерам:

1. In vitro:
— уровень ААТ в плазме;
— уровень ААТ в цельной крови;
— уровень адгезивных протеинов;
— уровень мембранных маркеров активации тромбоцитов.

2. In vivo:
— содержание в плазме маркеров активации тромбоцитов (Р-селектин,— тромбоцитарный фактор 4, β-тромбоглобулин и т.д.);
— уровень тромбоксана В2 в крови;
— уровень тромбоксана А2 в моче.

Для осуществления указанных исследований существуют следующие методы и аппараты:
— оптический агрегатометр (изучение уровня агрегационной активности по Born);
— электрическая импедансная агрегатометрия в цельной крови;
— анализатор функции тромбоцитов в цельной крови (PFA-100);
— анализатор ускоренной диагностики ФСТ (RPFA);
— проточная цитометрия.

Представленные методы различаются по достоверности, чувствительности и доступности, однако наиболее доступным для практической медицины и достаточно чувствительным является метод оптической агрегатометрии. С помощью этого метода можно оценить как собственно активность тромбоцитов в данной среде (спонтанная агрегация), так и ответ клеток на воздействие различных стимуляторов активации (индуцированная агрегация). Также агрегатометрия позволяет оценить про- и антиагрегантную активность различных препаратов in vitro. Хотя данный метод не является стандартизированным, он позволяет с высокой степенью вероятности определить эффективность антитромбоцитарной терапии и обезопасить пациентов как от бессмысленного использования неэффективных препаратов, так и от немотивированного назначения «лишних» лекарственных средств.

Важность контроля реальной эффективности антитромбоцитарных препаратов с помощью агрегатометрии практически подтверждена в наших исследованиях на более чем 2000 пациентов с хронической ИБС. Аналогичные данные для лиц с острым коронарным синдромом и больных с клинически значимой стабильной ИБС получены в масштабном исследовании, проведенном в клинике при Тюбингенском университете Эберхарда и Карла (Германия), где на 480 пациентах было показано, что остаточная активность тромбоцитов, по данным агрегатометрии (индуцированной агрегации тромбоцитов), является независимым предиктором развития острых коронарных синдромов.

В заключение хотелось бы еще раз отметить, что антитромбоцитарные препараты являются достаточно сложным и очень важным классом препаратов, требующим к себе особого внимания как в момент принятия решения о назначении, так и в период длительного применения, а контроль за эффективностью применения этих препаратов не менее важен, чем контроль противоишемической активности антиангинальных и антигипертензивной активности средств коррекции уровня артериального давления.