Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (274) 2009 (тематический номер)

В настоящее время ведется активная дискуссия между врачами, представителями фармакологических компаний и производителями различных имплантов для сердечно-сосудистой хирургии, в частности стентов, о целесообразности, длительности применения клопидогреля и возможных осложнениях, которые могут ожидать пациентов при приеме этого препарата. Как представителям двух сторон этого процесса нам показалось необходимым разобраться в возникшей проблеме. Для объективности мы воспользовались самыми новыми публикациями на эту тему в периодических изданиях и Интернете. Поиск в англоязычной литературе был произведен с помощью MEDLINE (1990–2009). При поиске использовались слова «аспирин», «клопидогрель», «антитромбоцитарные препараты», «инфаркт миокарда» и «чрескожное коронарное вмешательство».

Принцип действия клопидогреля

В последние 40 лет антитромбоцитарные препараты используются для лечения и предотвращения развития сердечно-сосудистых заболеваний. При проведении метаанализа данных 145 клинических исследований было обнаружено снижение риска развития сосудистых событий на 25 % у пациентов с высоким риском, которые принимали антитромбоцитарные препараты (АТЦП). АТЦП препятствуют возникновению тромбоцитобусловленного коронарного тромбоза и повторного инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и у пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Аспирин уменьшает агрегацию, адгезию тромбоцитов и тромбообразование за счет подавления синтеза тромбоксана А₂ в тромбоцитах. Лекарственные средства, ингибирующие вызываемую аденозиндифосфатом (АДФ) агрегацию тромбоцитов, также относящиеся к группе АТЦП, приобретают в последние годы все большее клиническое значение. АДФ в высоких концентрациях содержится в плотных внутритромбоцитарных гранулах и, высвобождаясь из них, способен инициировать и усиливать процесс агрегации тромбоцитов. Механизм действия клопидогреля характеризуется рецепторной специфичностью. После метаболической активации его фармакологические эффекты опосредуются Р2-пуриноцепторами (их разновидностью Р2YAC), которые локализуются на поверхности тромбоцитов [1]. В тромбоцитах здоровых добровольцев, получавших клопидогрель в терапевтической дозе (75 мг/сут), было отмечено ослабление ингибирующего действия АДФ на активность аденилатциклазы и снижение числа мест связывания для 2-метилтио-АДФ (аналог АДФ) без изменения его рецепторной аффинности [2, 3]. Клопидогрель не взаимодействует с пуриноцепторами тромбоцитов, опосредующими мобилизацию внутриклеточного кальция (P2Y1) или приток катионов (P2X1), и не предупреждает вызываемое АДФ изменение формы этих элементов крови [1, 4]. В клинических исследованиях был продемонстрирован целый ряд позитивных эффектов клопидогреля на активацию и агрегацию тромбоцитов. Установлено, что назначение этого препарата здоровым добровольцам в течение 7–8 дней (75 мг/сут) ингибировало вызываемое АДФ связывание фибриногена за счет ослабления активации рецепторного комплекса GP IIb/IIIa, не оказывая на него модифицирующего действия [3, 5]. Кроме того, предварительное лечение клопидогрелем потенцировало антиагрегационный эффект антагонистов рецепторов GP IIb/IIIa (абциксимаба и SR121566А) при воздействии на тромбоциты, взятые у здоровых добровольцев [6].

В свою очередь, активация тромбоцитов сопровождается высвобождением гликопротеина Р-селектина, способствующего слипанию тромбоцитов с лейкоцитами. 4-дневное назначение клопидогреля здоровым испытуемым в дозе 75 мг/сут снижало высвобождение Р-селектина, обусловленное стимуляцией тромбиновых рецепторов, на 34 %, причем этот эффект не воспроизводился аспирином [7, 8]. В то же время аспирин усиливал действие клопидогреля на дегрануляцию тромбоцитов. Ингибирующий эффект клопидогреля на высвобождение Р-селектина был отмечен и у пациентов, перенесших острый ИМ. Однако в этом случае аспирин не потенцировал действие клопидогреля [8].

Антиагрегационные эффекты клопидогреля охарактеризованы в многочисленных исследованиях ex vivo с использованием крови, полученной от здоровых добровольцев и пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза. Обнаружено, что в терапевтических дозах (75 мг/сутки и выше) клопидогрель селективно и необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ [2, 3, 5, 7, 9]. Аспирин, напротив, не влияет на стимулированную АДФ агрегацию и не потенцирует эффект клопидогреля [7]. В экспериментах in vitro вызванная АДФ агрегация тромбоцитов подавлялась активным метаболитом клопидогреля [10]. В одном из исследований ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов, стимулированную коллагеном, потенцировалось аспирином [8]. Антиагрегационное действие клопидогреля проявляется быстро. У здоровых добровольцев и пациентов с перемежающейся хромотой оно наблюдалось ex vivo уже через 2 часа после приема 75 мг препарата [9]. Увеличение дозы ускоряет начало антиагрегационного действия. Так, при приеме 375 мг клопидогреля его эффект отмечался уже через 30 минут [11]. Антитромботический эффект клопидогреля в комбинации с аспирином превосходит действие одного аспирина [12]. У здоровых добровольцев и пациентов с атеросклерозом клопидогрель увеличивает время кровотечения [2, 5, 7, 9]. В некоторых случаях оно возрастало более чем на 50 % [2, 5, 7]. Этот эффект клопидогреля в равной степени проявлялся у молодых и пожилых здоровых добровольцев и пациентов с перемежающейся хромотой [9].

Пути метаболизма клопидогреля

Клопидогрель представляет собой S-изомер рацемического вещества PCR 4099. После всасывания из желудочно-кишечного тракта он быстро метаболизируется в печени, поэтому концентрация неактивного нативного препарата в плазме крови крайне низка. Тем не менее с помощью косвенных методов удалось установить, что абсорбируется около 50 % принятой дозы клопидогреля [13]. В плазме присутствует главным образом основной неактивный метаболит клопидогреля — SR 26334, который определяется в крови здоровых добровольцев уже через 1 час после приема препарата. Так как до недавнего времени активный метаболит клопидогреля был неизвестен, его распределение оценивалось на основе изучения фармакокинетики SR 26334 и исследований с радиомеченым ¹⁴С-клопидогрелем [14, 15]. В диапазоне доз клопидогреля от 50 до 150 мг концентрация SR 26334 в плазме имеет дозозависимый характер [13]. Клопидогрель и SR 26334 обратимо и почти полностью связываются с белками плазмы (на 98 и 94 % соответственно) [13]. В печени клопидогрель быстро гидролизуется с образованием SR 26334 и активного метаболита. В образовании последнего важную роль играют изоферменты цитохрома Р450, прежде всего его изофермента CYP1А. Предварительное введение экспериментальным животным неспецифического ингибитора изофермента CYP полностью блокирует антиагрегирующий эффект введенного внутрь клопидогреля. Период полувыведения основного неактивного метаболита клопидогреля составляет 7–8 часов после как однократного, так и многократного введения препарата [13, 14]. В течение 5 дней после приема внутрь приблизительно 50 и 46 % ¹⁴С-клопидогреля элиминируются с мочой и фекалиями соответственно [15].

Фармакокинетика клопидогреля, метаболизирующегося в печени, имеет свои особенности. У лиц пожилого возраста (здоровых добровольцев и пациентов с атеросклерозом) концентрация SR 26334 в плазме крови значительно выше, чем у молодых испытуемых [9, 13], что заставляет осторожно назначать препарат. Особая осторожность при назначении препарата требуется при тяжелой почечной недостаточности, способствующей возникновению геморрагических осложнений [13, 16].

Известно, что цикл трикарбоновых кислот, гликолиз и глюкогенез во всех живых системах находятся в тесном взаимодействии. Энергетическая система клетки определяется соотношением нуклеотидов АТФ, АДФ, АМФ. Стоит только произойти незначительному сбою в синтезе АТФ и снижению его в клетке, как сразу происходит сдвиг баланса энергетической системы клетки в сторону нарастания АДФ и срабатывает эффект Пастера, нарастает компенсаторный механизм синтеза АТФ. Но это происходит только в системе гликолиза, потому что рост АДФ приводит к резкой активации ключевого фермента гликолиза — фосфофруктогеназы, а поставщиком энергетических субстратов для гликолиза является глюкогенез. Далее по мере снижения использования ацетил-коэнзима А в цикле Кребса происходит его накопление, что, в свою очередь, приводит к синтезу оксиметилглутарил-коэнзима А (ОМГ-КоА), ключевого фермента в синтезе холестерина, из трех молекул ацетил-коэнзима А. ОМГ-коэнзим А восстанавливается до мевалоновой кислоты, которая является предшественницей холестерина. Со стадии образования реакция ОМГ-КоА может идти или в сторону синтеза холестерина, или в сторону образования кетоновых тел. Таким образом, в организме развивается кетоацидоз, активируется окисление жирных кислот и начинает преобладать жировой путь энергетики.

В процессе глюкогенеза возможно расщепление белка. При этом распадается и белок иммунной системы как наиболее мобильный, происходит изменение иммуногенеза. Механизмы, которые тормозят ограничение усвоения глюкозы, стимулируют гипергликемию и гиперинсулинемию, что, в свою очередь, приводит к активации синтеза холестерина, триглицеридов и липопротеидов в печени. Активация окисления жирных кислот и усиление синтеза холестерина из мевалоновой кислоты, а также прямое мобилизирующее действие соматотропного гормона на липолиз приводят к накоплению липидов в клетках иммунной системы и способствуют угнетению клеточного иммунитета и активации гуморального, что, в свою очередь, приводит к активации тромбоксана и истощению простациклина. Все это может пагубно сказаться на состоянии лиц пожилого возраста при уже скомпрометированной печени.

Механизм активации тромбоцитов и пути воздействия клопидогреля

Механизмы активации тромбоцита и воздействие на разные пути этого процесса изучаемых в настоящее время средств представлены на схеме (рис. 1).

Наиболее активно изучается в настоящее время и, соответственно, наиболее близок к внедрению в практику новый антагонист рецепторов к АДФ — прасугрель. Он также, как и клопидогрель, относится к группе тиенопиридинов и также является пролекарством. Для проявления его антитромбоцитарного действия требуется образование активного метаболита в печени [18]. Активный метаболит необратимо ингибирует рецептор P2Y12. Причем он образуется быстрее и в больших концентрациях, чем активный метаболит клопидогреля. В изучаемых в настоящее время дозах прасугрель ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцируемую АДФ, быстрее. Он делает это более стабильно и в большей степени, чем стандартные и даже более высокие дозы клопидогреля, как у здоровых, так и у больных коронарной болезнью сердца, включая тех, кто подвергается ЧКВ. При сравнении прасугреля и клопидогреля в испытании второй фазы у больных, подвергавшихся срочным или плановым ЧКВ, отмечена тенденция к меньшей частоте ишемических событий при применении прасугреля на фоне повышенного профиля риска, в особенности в отношении риска больших кровотечений. Фармакодинамические исследования показали, что степень агрегации тромбоцитов, достигаемая в пределах 30 мин после приема прасугреля, близка к пиковому эффекту клопидогреля через 6 часов после его приема [18].

Международные рандомизированные исследования эффективности назначения клопидогреля

Клинические рекомендации по использованию комбинаций антитромбоцитарных препаратов созданы на основании соглашения комитета Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (АСС и АНА). В настоящее время было проведено только одно рандомизированное исследование по оценке безопасности и эффективности добавления варфарина к двойному антитромбоцитарному лечению. Другие данные были получены из историй болезни, исследований на основе наблюдений и из первичных исследований пациентов, которым проводилось ЧКВ с установкой стента. В 4 исследованиях из 12 не отмечалось повышения риска развития серьезных кровотечений. В остальных 8 исследованиях отмечалось увеличение частоты случаев кровотечения при проведении двойной антитромбоцитарной терапии. Случаи ишемии миокарда были зафиксированы только в 6 исследованиях. В 2 исследованиях было отмечено снижение частоты случаев ишемии миокарда [19–26].

Согласно рекомендациям АСС/АНА [27–28], клопидогрель следует использовать для профилактики развития рецидивирующих кардиальных ишемических событий и инсульта у пациентов с ОКС без элевации сегмента ST, у пациентов с ОКС с элевацией сегмента ST, у пациентов, которым должно проводиться селективное ЧКВ или ЧКВ на фоне ОКС без элевации сегмента ST или ОКС с элевацией сегмента ST. Пациентам с ОКС с элевацией сегмента ST, которым не проводится интракоронарное стентирование, клопидогрель назначается в течение 2 недель, пациентам с ОКС без элевации сегмента ST — в течение 1 года. Пациентам, которым проводилась селективное ЧКВ или ЧКВ на фоне ОКС, клопидогрель назначается в течение 30 дней, при установке непокрытого стента — в течение 1 года, для пациентов, которым был установлен драг-элютинг стент, клопидогрель назначается в течение 1 года (без наличия высокого риска развития кровотечений). Для пациентов с высоким риском развития кровотечений клопидогрель назначается в течение как минимум двух недель [27, 28].

Еще одной проблемой в применении клопидогреля явилась различная чувствительность к нему у пациентов. Исследования, посвященные изучению времени действия и низкой чувствительности пациентов к препарату, свидетельствуют о серьезном интересе к этой проблеме, но число рандомизированных исследований, основанных на различных типах анализа, ограниченно.

Доктор Deepak Bhatt (Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA) указывает [30], что клиницисты очарованы общей концепцией нечувствительности к клопидогрелю, но запутались относительно того, как применить его в клинической практике. «Большинство исследований, если не все, предполагают, что нечувствительность к клопидогрелю, возможно, коррелирует с высоким уровнем последующих ишемических событий. Но вопрос состоит в том, является ли нечувствительность к клопидогрелю таким же маркером риска, как и C-рективный белок, или же это видоизменяемый фактор риска». Логически можно предположить, что если пациент проявляет низкую чувствительность к препарату, то необходимо повысить его концентрацию. На практике для врача важно иметь удобный метод определения чувствительности к препарату и согласно тестам выбрать лечение, максимально отвечающее уровню чувствительности к нему конкретного пациента, в частности к данному препарату — клопидогрелю.

Генетические аспекты чувствительности к клопидогрелю

Известно, что большинство лекарственных препаратов действует не на всех пациентов, для которых они предназначены, а лишь на 30–70 % из их числа. Кроме того, многие препараты оказываются токсичными для определенной части пациентов или вызывают аллергию. Причины этого — отчасти в индивидуальных различиях в восприимчивости и метаболизме лекарственных препаратов и их производных. Эти различия детерминируются на генетическом уровне. Например, у одного пациента определенный аллель синтеза изофермента цитохрома Р450 (белок печени, отвечающий за метаболизм чужеродных веществ) может быть более активен, у другого — менее, что является генетически детерминированным. Для того чтобы определить, какой разновидностью цитохрома обладает данный пациент, предложено перед применением лекарства проводить ПЦР-анализ [31].

Boris Aleil из Национального института крови и исследований в медицине в Страсбурге (Франция) отметил интересную особенность, которая заключается в том, что у пациентов с ЧКВ, которые сначала имели высокий индекс реактивности тромбоцитов, при приеме 75 мг клопидогреля ответ на препарат был лучше по сравнению с удвоенной его дозой, без увеличения количества больших и малых кровотечений [32].

В другом исследовании Thomas Cuisset с коллегами (CHU Timone, Марсель, Франция) докладывал о том, что пациенты с низкой чувствительностью к клопидогрелю, которым назначали ингибиторы GP IIb/IIIa во время ЧКВ, имели более низкий уровень ОКС в течение первых 30 дней после процедуры, чем рандомизированные пациенты, которым назначали терапию 600 мг клопидогреля перед ЧКВ [33].

В журнале Lancet Jean-Philippe Collet (INSERM, Париж, Франция) констатировал: «В нашем исследовании показана жесткая связь между присутствием аллеля CYP2C19*2 и повторными тромбозами коронарных сосудов в основном у европейских пациентов после назначения клопидогреля, которым проводилось лечение инфаркта миокарда до 45 лет» [34]. Подтверждение этому было дано другими исследователями в отношении генной вариабельности, кодируемой изоферментом 2C19 цитохрома P450, что требует большей эффективности от клопидогреля как антитромбоцитарного агента. Этот изофермент участвует в биохимическом пути метаболизма и превращает клопидогрель в активный метаболит, а потеря функции полиморфизма, известная как CYP2C19*2, связана с потерей чувствительности к клопидогрелю [35]. В дополнение к этому исследованию Tabassome Simon (Университет Пьера и Марии Кюри, Париж, Франция) и его коллеги изучали риск развития реинфаркта у пациентов, которые получали клопидогрель и были носителями аллеля CYP2C19.

Опубликованные результаты French Registry of Acute ST-Segment Elevation and Non-ST-elevation Myocardial Infarction (FAST-MI) показали, что пациенты, несущие любой из утративших функцию аллелей CYP2C19, в число которых входят CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*4 или CYP2C19*5, имеют значительно больший риск смерти от ИМ или инсульта [36].

В исследовании Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) было показано, что среди пациентов, которые получали клопидогрель и были носителями функционально ослабленного аллеля CYP2C19, более 50 % имели повышенный риск первичного исхода в виде смерти вследствие инфаркта или инсульта по сравнению с теми, кто не был его носителем. Доказано, что риск получить тромбоз стента при этом носительстве выше в три раза [37].

В свою очередь, Eric Topol (Scripps Translational Science Institute, La Jolla, США), который не участвовал ни в одном из проведенных исследований, назвал полученные результаты основным открытием в сердечно-сосудистой медицине, так как клопидогрель является вторым препаратом в мире по назначению. «В настоящее время это открытие имеет практическое применение для ведения пациентов с ИМ и тех больных, которым установили стент и назначили клопидогрель. По крайней мере, одна треть пациентов, если не более, в зависимости от наследственности имеет достоверно более высокий риск тромбоза стента, и эту информацию необходимо учитывать. Вариация CYP2C19 является довольно частой и встречается у 30 % людей европейского происхождения, 40 % африканского происхождения и у более чем 50 % азиатов», — прокомментировал Topol.

Про открытие функционально ослабленных аллелей и резистентности к клопидогрелю, сделанное в исследовании FAST-MI, доктор Simon и его коллеги докладывали на основании данных, полученных при обследовании 2208 пациентов с ИМ, которым был назначен клопидогрель [36]. В дополнение к CYP2C19 исследователи также оценили связь между генными вариациями регулирования адсорбции клопидогреля, такими как ABCB1, его генным регулированием метаболической и биологической активации и риском развития ОКС в течении года. В последующем в группе было зафиксировано 225 смерти и 94 нефатальных ИМ или инсульта. Пациенты с двумя вариантами аллелей CYP2C19 достоверно имели более высокий уровень риска смерти от любых причин, таких как нефатальный инсульт или ИМ, в сравнении с индивидуумами с генотипом ABCB1. У пациентов с двумя вариантами CYP2C19, без сомнения, был больший риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение года по сравнению с пациентами без функционально подавленных аллелей. Увеличение этого риска было даже более значительным среди тех, кто подвергся ЧКВ во время госпитализации. Среди 1535 пациентов с двумя функционально подавленными аллелями CYP2C19 после проведения ЧКВ уровень ОКС был в 3,5 раза выше, чем у тех, у кого не было генетического полиморфизма.

Заключение

Исходя из вышесказанного, можно отметить, что все имеющиеся руководства касательно одновременного назначения аспирина и клопидогреля или одного из препаратов основываются на ограниченном количестве данных и суждений. Назначение двойной антитромбоцитарной терапии пациентам с сосудистыми заболеваниями является абсолютно индивидуальным, следует соблюдать равновесие между риском возникновения рецидивирующих ишемических событий, длительностью лечения и риском возникновения кровотечений. Врачи, не имеющие возможности протипировать пожилых пациентов на наличие метаболических изменений в печени и почках, не должны назначать клопидогрель, или же им необходимо скрупулезно отслеживать показатели коагулограммы пациентов на протяжении всего времени приема препарата.