Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (279) 2009 (тематический номер)

С момента открытия вируса гепатита С Houghton и соавт. в 1989 году стала чрезвычайно интенсивно развиваться отрасль фармакотерапии хронического гепатита С, поскольку наряду с чисто клиническими и рутинными лабораторными показателями, которые традиционно оценивали результаты лечения, появились и специфические вирусологические маркеры. С момента первого использования альфа-интерферонов как этиотропного и патогенетического средства лечения хронического гепатита С прошло чуть более 20 лет. Много это или мало? По-видимому, однозначно ответить на этот вопрос нельзя. Изучение тонкой биологии вируса за это время позволило существенно расширить наши представления о патогенетическом лечении хронического гепатита С: стало очевидным, что лечение данного заболевания должно быть многокомпонентным, направленным на блокаду различных механизмов репликации РНК вируса гепатита С (HCV RNA). И если в лечении хронического гепатита В на горизонте стала проглядываться «безинтерфероновая» эра лечения с перспективой использования современных нуклеозидных аналогов, то альтернативы альфа-интерферону в лечении хронического гепатита С пока не предвидится. В ближайшие 5 лет ожидается инициация нескольких сотен клинических испытаний, в которых в качестве перспективных средств лечения хронического гепатита С планируется использование специфических блокаторов репликации HCV RNA, однако дизайн этих исследований таков, что совершенно отчетливо очерчивается принцип терапии будущего: новый препарат с обязательной связкой «пегилированный альфа-интерферон + рибавирин». Таким образом, альфа-интерфероны пока остаются основным средством этиопатогенетического лечения хронического гепатита С.

В настоящее время четко определены стандарты терапии хронического гепатита С, согласно которым предпочтительнее использовать пегилированные альфа-интерфероны в комбинированном лечении. Данная терапия весьма дорогая, но, по данным многочисленных исследований, отвечающих принципам доказательной медицины, является и наиболее эффективной. В связи со значительной модернизацией этиопатогенетического лечения хронического гепатита С справедливо возникает вопрос: «А есть ли сегодня место для «стандартных» интерферонов в комбинированном лечении гепатита С?» Очевидно, что это особые группы пациентов, у которых комбинированное лечение с использованием пегилированных интерферонов сопряжено с высоким риском осложнений — пациенты с поздними стадиями заболевания (в случае развития осложнений можно быстро отменить терапию и минимизировать побочные эффекты), с острым гепатитом С (использование стандартных альфа-интерферонов почти узаконено), пациенты с не 1-м генотипом вируса, у которых применение «стандартных» альфа-интерферонов в составе комбинированного лечения характеризуется высокой эффективностью. Во многих странах, где отсутствуют государственные программы поддержки, данные схемы лечения распространены весьма широко.

Коммерческий спектр альфа-интерферонов достаточно обширен, но с точки зрения биологии эти препараты можно разделить на генно-инженерные, или синтетические, и человеческие, или лейкоцитарные. В России из генноинженерных препаратов официально зарегистрированы и разрешены к использованию следующие препараты: интерферон альфа-2а (роферон A), интерферон альфа-2b (интрон A, реаферон, реальдирон) и лейкоцитарный интерферон альфа (альфаферон). Биологическое действие этих препаратов хорошо известно, все они обладают как прямым противовирусным, так и антипролиферативным и иммуномодулирующим эффектами. Так сложилось, что в силу разных причин наиболее доступным для терапии хронического гепатита С остается отечественный препарат интерферон альфа-2b реаферон. При этом данные многочисленных исследований и собственный опыт подтверждают, что использование данного препарата в составе комбинированного лечения среди пациентов с 1-м генотипом вируса HCV сопряжено с невысокой эффективностью и значительной вероятностью развития рецидива. В лечении пациентов с не 1-м генотипом HCV данный препарат может применяться в составе комбинированной терапии. Результаты комбинированной терапии хронического гепатита С во многом зависят от побочных эффектов, в том числе вызванных непосредственно интерферонами. Эти побочные эффекты во многом определяют качество жизни в процессе лечения и приверженность к терапии. Опубликованы некоторые данные, хотя и немногочисленные, оценивающие частоту развития специфических нейтрализующих антител к различным вариантам альфа-интерферона. Именно в результате этого феномена при устранении всех иных неблагоприятных факторов противовирусная терапия может оказаться несостоятельной. При этом продемонстрировано, что наименьшая частота образования нейтрализующих антител к интерферону ассоциируется с использованием лейкоцитарного, или нативного, альфа-интерферона. Как уже было отмечено выше, в нашей стране официально зарегистрирован и разрешен к использованию, в том числе и для лечения хронических вирусных гепатитов, коммерческий аналог лейкоцитарного альфа-интерферона Альфаферон. Препарат состоит из различных подтипов альфа-интерферона, что обеспечивает выраженный биологический эффект.

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности и профиля безопасности Альфаферона у пациентов с не 1-м генотипом HCV в составе комбинированного противовирусного лечения. В качестве сравнения был выбран отечественный препарат интерферона альфа-2b реаферон. И Альфаферон, и реаферон использовались в составе комбинированного лечения в сочетании с отечественным аналогом рибавирина рибамидилом. Группа сравнения с использованием отечественных препаратов во многом сформировалась из-за наиболее высокой доступности для пациентов, то есть наиболее низкой курсовой стоимости лечения. Первую группу пациентов (использовался Альфаферон) составили 23 человека (18 мужчин и 5 женщин в возрасте от 21 до 48 лет). Вторую группу пациентов (использовался реаферон) составили 25 человек (13 мужчин и 12 женщин в возрасте от 18 до 33 лет). После стандартного динамического обследования, включающего в том числе пункционную биопсию печени на старте лечения у всех пациентов, был диагностирован хронический гепатит С, ассоциированный с не 1-м генотипом вируса. Были исключены тезаурисмозы, пациенты обследованы на наличие специфических аутоантител, исследовался уровень тиреотропного гормона и антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину. Данные распределения пациентов по уровню АлАТ, генотипу вируса, результатам пункционной биопсии печени, степени виремии, поло-возрастному составу представлены в табл. 1.

Оценивая результаты, представленные в табл. 1, следует отметить, что практически по всем анализируемым параметрам группы были сопоставимы, а значит, отвечали принципам репрезентативности. Однако следует подчеркнуть, что среди пациентов II группы отсутствовали представители, имевшие F₃ степень фиброза; в этой же группе был несколько ниже и индекс массы тела. Мы объяснили для себя это преимущественно более молодым возрастом данной группы пациентов. Всем пациентам обеих групп была назначена следующая терапия: альфа-интерфероны назначались в дозе 6 МЕ ежедневно в сочетании с рибавирином, дозированным по массе тела. Целесообразность использования именно этой дозы и режима введения (ежедневного) базировалась на ряде фармакокинетических исследований, в которых было отмечено, что данный вариант использования альфа-интерферонов ассоциировался с наиболее стабильной его концентрацией в сыворотке пациента в течение суток. Общая продолжительность лечения составила 6 месяцев с последующим периодом наблюдения еще 6 месяцев. Использовались стандартные параметры наблюдения в процессе лечения: исследование клинического и биохимического анализов крови один раз в две недели первые два месяца лечения, затем ежемесячно. Уровень виремии оценивался на 4-й и 12-й неделях лечения, на 12-й неделе лечения оценивался также уровень тиреотропного гормона и свободного тироксина (fT4). Качество жизни пациентов оценивалось по шкале QLSP (R. Henders et al., 2004).

Данные динамического наблюдения за пациентами обеих групп в процессе лечения приведены в табл. 2.

Анализируя результаты проведенного динамического лечения в обеих группах, следует отметить практически одинаковую частоту достижения УВО в них (72 против 68 %; р > 0,05). Однако при экстраполяции результатов терапии на общее количество пациентов, включенных в исследование, частота УВО составила соответственно16/23 (69 %) в I группе пациентов и 15/25 (60 %) во II группе пациентов, что уже имеет достоверные различия (р < 0,05). Следует также отметить, что все пациенты с генотипом 2 HCV оказались в группе со стойким вирусологическим ответом, а среди пациентов без УВО были только больные с генотипом 3 HCV. Данная разница в результатах реализуется в основном за счет тех пациентов, которые выбыли из терапии на более ранних сроках. В I группе досрочное прекращение терапии было связано с развитием у пациента острого аппендицита, осложненного разлитым перитонитом. Во II группе во всех случаях это была тяжелая депрессия, несовместимая, по мнению психиатра-консультанта, с продолжением лечения. Опросник качества жизни пациентов, используемый в процессе противовирусной терапии, продемонстрировал существенное снижение качества уже на 3-й неделе лечения у пациентов II группы: показатель по Quality worsening points составил 25,6 ± 1,5 балла и сохранялся в этих пределах до конца лечения, в то время как у пациентов I группы 20-балльный лимит был преодолен к 6-й неделе лечения (показатель по Quality worsening points 20,8 ± 1,3 балла), а к 12-й неделе этот показатель в среднем не превышал 16 баллов. Другие известные побочные эффекты, зарегистрированные и связанные с проводимым лечением, представлены в табл. 3.

Полученные нами данные демонстрируют, что использование генно-инженерного интерферона сопряжено с достоверно большей частотой известных побочных эффектов по сравнению с лимфобластоидным его вариантом. В нашем исследовании именно это послужило причиной столь существенной разницы в достижении УВО, хотя, казалось бы, в обеих группах использовалась практически одинаковая схема лечения. Приверженность пациента к проводимому лечению — вот одно из основных правил достижения максимально возможной частоты устойчивого ответа. Переносимость препарата, качество жизни в процессе проводимого лечения и в конечном счете целевой результат терапии существенно зависят от выбора «стандартного» альфа-интерферона. Это особенно актуально при лечении онкологических пациентов, у которых дозы альфа-интерферона могут составлять до 18 MЕ в сутки (меланома, гипернефроидный рак и ряд других заболеваний). Известно, что частота побочных эффектов альфа-интерферона имеет дозозависимый характер, и в этих ситуациях сохранение приемлемого качества жизни и психологического равновесия имеет колоссальное значение. Мы не изучали взаимосвязь между достижением УВО и частотой и интенсивностью образования специфических нейтрализующих антител к альфа-интерферонам. С одной стороны, это не было задачей настоящего исследования, с другой — это чрезвычайно сложная в техническом исполнении задача, поскольку до сих пор не стандартизированы методы детекции данной группы антител (именно нейтрализующих, а не общих, которые часто выдают за нейтрализующие!). Данной проблеме посвящено не очень много работ, однако в ряде исследований, пусть и не крупномасштабных, была показана возможность достижения эффекта у пациентов с хроническим гепатитом С, не ответивших на предыдущее лечение с использованием генно-инженерных стандартных интерферонов.

Резюмируя полученные результаты, можно отметить, что использование лейкоцитарного альфа-интерферона Альфаферон в составе комбинированного лечения пациентов с не 1-м генотипом HCV ассоциировалось с хорошим уровнем переносимости, клинической эффективности и безопасности, достоверно меньшей частотой развития побочных эффектов по сравнению с генно-инженерным аналогом. Сохранение значительно более высокого качества жизни пациентов с хроническим гепатитом С с не 1-м генотипом вируса на фоне использования Альфаферона ассоциируется с достоверно большей частотой достижения УВО. По нашему мнению, использование лейкоцитарного интерферона Альфаферон должно быть предпочтительным в тех случаях, когда изначально предполагается использование стандартных аналогов интерферона: у пациентов с субкомпенсированным циррозом печени; у ожидающих трансплантацию; онкологических больных, в состав специфической химиотерапии которых включены альфа-интерфероны; у пациентов с не 1-м генотипом HCV.