Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (279) 2009 (тематический номер)

Пациент В., 36 лет, обратился к врачу 02.12.02 с жалобами на постоянную слабость, повышенную утомляемость, периодический дискомфорт в области эпигастрия и ощущения тошноты, возникающие при пищевой нагрузке с употреблением жареных, копченых продуктов, а также продуктов с повышенным содержанием жира. Проведено общеклиническое обследование: физикальное, общий анализ крови, общий анализ мочи, печеночно-почечный биохимический комплекс, фиброгастродуоденоскопия, ультразвуковое (УЗ) исследование органов брюшной полости. Никаких отклонений показателей от нормы выявлено не было. Пациенту рекомендована общеукрепляющая терапия, соблюдение диеты.

Через 4 мес. состояние пациента ухудшилось: нарастала слабость, появилось головокружение, участились эпизоды тошноты, возникло отвращение к пище. При повторном обследовании 11.04.03: незначительное повышение уровня аминотрансфераз (до 1,5 раза от нормы), щелочной фосфатазы (в 1,2 раза от нормы). При УЗИ изменений эхографической картины печени не выявлено. Серологическое обследование на вирусные гепатиты показало: антиНВcore IgG — отрицательный (КП 0,8), антиHCV IgG — положительный (КП 1,9). При последующем вирусологическом анализе крови выявле-но HCV RNA, генотип 1b, виремия 1,4 × 10³ копий/мл. Таким образом, у пациента установлен диагноз хронического вирусного гепатита (ХВГ) С минимальной активности.

В соответствии с существующими стандартами обследования больных ХВГС 22.04.03 пациенту выполнена чрескожная пункционная трепан-биопсия печени под ультразвуковым контролем из стандартной зоны — VII сегмента иглой для трепан-биопсии 16G с документированием момента взятия биоптата (рис. 1). Получен столбик ткани диаметром 1,6 мм, длиной 9 мм. Осложнений после операции нет.

При гистологическом исследовании (рис. 2) по полуколичественной шкале В.В. Серова, Л.О. Севергиной (1996 г.): перипортальные перисинусоидальные некрозы гепатоцитов всех портальных трактов вплоть до мостовидных (12 баллов), внутридольковые фокальные некрозы в части долек (4 балла); гидропическая и жировая дистрофия гепатоцитов (6 баллов), баллонная дистрофия и тельца Каунсильмена (4 балла); выраженный воспалительный инфильтрат в портальных трактах и перипортальной зоне (6 баллов), внутри долек (2 балла); лимфоидные фолликулы в портальных трактах (4 балла); гиперплазия звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (3 балла); цепочки лимфоцитов в синусоидах (2 балла); деструкция эпителия протоков (1 балл); выраженная пролиферация желчных протоков

(5 баллов). Имеются небольшие очаги клеточного и ядерного полиморфизма. Фиброз большинства портальных трактов с их расширением, сегментарный перипортальный, синусоидальный фиброз большинства долек с образованием порто-портальных септ и нарушением строения печени (12 баллов).

Заключение: ХВГ (вероятно, С) с выраженной активностью (47 баллов), выраженным фиброзом.

Таким образом, у пациента при невыраженной клинической симптоматике ХВГС, незначительном повышении уровня аминотрансфераз и нормальной УЗ-картине печени при гистологическом исследовании выявлены значительные морфологические изменения с наличием прогностически неблагоприятных признаков.

Для пациентов, страдающих ХВГС, это типичный случай. Приведенный пример демонстрирует достаточно высокие компенсаторные возможности печени, которые в то же время являются и одной из главных причин сложности диагностирования ее заболеваний. Известно, что ХВГС у 75–95 % лиц протекает бессимптомно или с неспецифическими симптомами; уровень аминотрансфераз может длительное время находиться в пределах нормы или иметь самостоятельную динамику, не зависящую от течения заболевания [1–3]; функциональные пробы малочувствительны. Клиническая манифестация, соответствующая нарушению функций, часто возникает лишь при далеко зашедших морфологических изменениях органа, когда суммарный объем поврежденных клеток достигнет определенного критического уровня и истощены механизмы адаптации и компенсации.

Чувствительность серологических исследований при ХВГС составляет около 95 %. Однако индикация маркеров вируса гепатита С в основном решает задачу этиологического диагноза, но не характеризует активность и стадию заболевания [4]. Нет корреляции между активностью вирусной репликации и морфологическими изменениями, а отсутствие виремии не означает отсутствия гистологических изменений в печени.

Относительно эффективности УЗ-диагностики ХВГС единого мнения не сформировано. В литературе приводится множество разно-образных изменений эхо-семиотики при ХВГ, однако достоверность их не определена. По нашим данным [5], УЗИ по стандартному протоколу малоинформативно в диагностике ХВГС: чувствительность составила 20,2 %, специфичность — 84,0 %, точность — 53,0 %, положительная и отрицательная прогностическая ценность — соответственно 54,5 и 52,7 %.

Золотым стандартом в гепатологии признано гистологическое исследование биоптатов печени [6–9]. Без морфологической верификации в большинстве случаев клинический диагноз является недостаточно обоснованным. Необходимость выполнения биопсии печени перед назначением противовирусной терапии отражена в европейских консенсусах по лечению ХВГС [6–8]. На сегодня оптимальным способом получения биоптата печени является чрескожная пункционная трепан-биопсия печени под непрерывным ультразвуковым контролем с использованием допплерографических методов [2, 10].

Под биопсией печени понимают извлечение фрагмента ткани из живого организма. Первая гепатобиопсия была выполнена, вероятно, в 1883 г. Эрлихом. Однако внедрение в клиническую практику методика получила в 30-е годы прошлого столетия, когда Иверсеном и Рогольмом была предложена специальная игла (1,7–2,0 мм в диаметре), состоящая из канюли и остроконечного стилета. Последующие модификации иглы (18–20 G, диаметр — 1,2–1,4 мм) разработаны Френсисом, Вим Сильверманом и Менгини. Основным недостатком широко использовавшихся ранее игл типа иглы Менгини является аспирационный механизм получения материала. При этом получают, как правило, фрагментированную ткань печени, идущую без особого сопротивления, не всегда включающую соединительнотканные септы и даже портальные тракты, на месте которых в срезах визуализируются своеобразные выемки, что препятствует полноценному гистологическому анализу.

В настоящее время оптимальным инструментом для чрескожной пункционной биопсии печени является специальная игла-трепан диаметром 16 G (1,6 мм), длиной 150–200 мм с режущим механизмом взятия материала. При биопсии такой иглой получают цилиндрический столбик ткани диаметром 1,6 мм, длиной до 9 мм, содержащий не менее 4 долек и 3 портальных трактов, т.е. необходимый минимум структур печеночной паренхимы для достоверного результата исследования.

При диффузной патологии печени чрескожную биопсию выполняют с целью [11, 12]:
— установления диагноза;
— исключения альтернативных диагнозов или выявления дополнительной патологии;
— определения степени активности гепатита;
— определения стадии фиброза (цирроза);
— оценки эффективности терапии;
— анализа эффективности препаратов (клинические испытания).

Наши данные [4, 10, 13] показали, что по результатам гистологического исследования биоптата печени также возможно:
— выявление ведущих компонентов патоморфологических изменений в печени для назначения неспецифической терапии;
— прогнозирование развития гепатоцеллюлярной карциномы;
— оценивание состояния трансплантата.

При гистологическом анализе материала, полученного при биопсии печени больного хроническим гепатитом, как правило, оценивается активность воспалительного процесса и стадия фиброза. В настоящее время специалисты отдают предпочтение полуколичественным методам оценки активности и стадии гепатита, которые были разработаны R.G. Кnоdеll и соавт. (1981 г.). В соответствии с международными стандартами в мире используется система оценки морфологических изменений METAVIR. Мы отдаем предпочтение, на наш взгляд, наиболее емкой и подробной из существующих систем оценки выраженности гистологических изменений при хронических гепатитах полуколичественной шкале, предложенной В.В. Серовым, Л.О. Севергиной [8]. В ней в соответствии с критериями морфологической оценки определяется гистологический индекс степени активности гепатита, включающий балльную характеристику следующих патоморфологических феноменов: дистрофии гепатоцитов, некроза гепатоцитов, наличия воспалительного инфильтрата, изменений синусоидов, поражения желчных протоков, а также гистологический индекс стадии заболевания, т.е. степень фиброза (цирроза). На основании корреляционного анализа выявлено отсутствие достоверной линейной корреляции между этими признаками при достаточном уровне значимости. Поэтому ни один из признаков не может быть предсказан по значению, соответствующему другому признаку, и следовательно, ни один из изучаемых компонентов патологического процесса в печени не может быть исключен из рассмотрения. Достоинством этой системы являются конкретные указания морфологических качественных и количественных особенностей для той или иной градации признака. Такая детализация оценки гистологической степени активности чрезвычайно важна при определении эффективности терапии хронических гепатитов. Нами установлено, что положительные сдвиги после лечения проявляются как раз этими признаками активности процесса [4].

Для подтверждения значимости пункционной биопсии печени при ХВГС нами был проведен ряд исследований, в которых участвовали 245 больных ХВГС. Установлено, что у 59 (24,1 %) пациентов не наблюдалось изменений биохимических показателей крови, у 170 (69,4 %) они имели эпизодический характер и не превышали утроенной верхней границы нормы, у 16 (6,5 %) биохимическая активность ХВГС была стабильно высокой.

Мы не выявили достоверной взаимосвязи гистологических изменений и клинико-лабораторных показателей — коэффициент корреляции между биохимической и гистологической активностью гепатита составил –0,02; биохимической активностью гепатита и стадией фиброза — –0,22 (p > 0,05). Проведенный анализ корреляции между вирусной нагрузкой при ХВГС (по данным ПЦР) и морфологическими изменениями не подтвердил статистически значимой зависимости — коэффициент корреляции между вирусной нагрузкой и гистологической активностью гепатита составил –0,21; между вирусной нагрузкой и стадией фиброза — 0,32 (p > 0,05).

Для объективизации динамической оценки гистологических изменений необходимо дифференцировать различия в гистологических препаратах, вызванные лечебным воздействием либо развившиеся в результате естественного течения заболевания и обусловленные неравномерным поражением печеночной ткани при ХВГ. С учетом диффузно неравномерного характера патологического процесса в печени при хроническом гепатите и значительных расхождений в степени активности и стадии фиброза между различными зонами печени (наблюдающиеся, по нашим данным, в 50 % случаев), достоверно гистологические изменения могут быть констатированы только при условии повторного взятия материала из той же зоны печени, что и при первой биопсии. Такую возможность предоставляет УЗ-контроль вмешательства с обязательным документированием зоны биопсии.

В настоящее время особое внимание уделяется возможности прогнозирования течения заболевания и ответа на противовирусную терапию. Перспективными в решении этого вопроса представляются иммуногистохимические исследования биоптата печени, прежде всего с моноклональными антителами к α-гладкомышечному актину, однако немногочисленность работ в этом направлении не позволяет делать окончательных выводов.

Существуют единичные исследования, указывающие на возможность прогнозирования исхода хронического гепатита в гепатоцеллюлярную карциному, предиктором которой выступает дисплазия гепатоцитов. По нашим данным, риск развития гепатоцеллюлярной карциномы на фоне ХВГС возрастает более чем в 10 раз при его сочетании с вирусным гепатитом В либо наличии выраженных фибротических изменений в печени (исход в цирроз). Такие пациенты должны расцениваться как группа онкологического риска и проходить периодические осмотры с целью раннего выявления онкопатологии.

В вопросе противопоказаний к выполнению биопсии печени в настоящее время нет единого мнения. Основной причиной этого является ссылка на устаревшую технику выполнения биопсии. Так, широко описанное в качестве противопоказания наличие очаговой патологии печени (кист, гемангиом, солидных образований) не препятствует выполнению биопсии печени под УЗ-контролем при условии выбора безопасного акустического окна. В нашей 15-летней практике ни разу не наблюдалось случая отсутствия безопасного доступа для биопсии печени при ее диффузной патологии.

При условии непрерывного УЗ-контроля пункции абсолютным противопоказанием может считаться только бессознательное (коматозное) состояние пациента либо отсутствие контакта с пациентом вследствие психической нестабильности. Относительными противопоказаниями к биопсии печени являются: асцит, выраженная коагулопатия, заболевания с нарушением проницаемости сосудистой стенки, гнойно-воспалительные заболевания печени, билиарный блок, аллергические реакции на анестетики. В этих случаях решение о выполнении биопсии печени должно приниматься с учетом соотношения ее диагностической ценности и риска возможных осложнений.

Многие врачи ошибочно полагают, что при пункционной биопсии печени часто возникают осложнения, требующие для купирования дополнительного оперативного вмешательства или приводящие к летальному исходу. Однако это не так. Детальный анализ литературных данных указывает, что эти сведения иллюстрируют период, когда био-псия печени выполнялась вслепую, а возникшие осложнения выявлялись на поздних этапах при наличии выраженных клинических проявлений. Использование современных технологий, прежде всего вмешательства под непрерывным УЗ-контролем, позволяет практически исключить такие осложнения, как повреждение соседних органов, плевропульмональные повреждения, желчный перитонит, травматизацию крупных кровеносных сосудов. Последнее значительно снижает риск кровотечения, а динамические контрольные УЗ-осмотры зоны вмешательства с использованием допплеровских методов позволяют выявить возможную геморрагию по пункционному каналу в начальной стадии и своевременно принять необходимые меры по купированию до развития клинической симптоматики и угрозы здоровью пациентов. Нередко упоминаемые в литературе осложнения биопсии печени — воздушная эмболия и нагноение — при тщательном соблюдении мер асептики и техники выполнения вмешательства также являются казуистикой. Основной причиной развития осложнений при биопсии печени остается недостаточная квалификация выполняющего ее врача и нарушение методики вмешательства.

Таким образом, исключительно важным для обеспечения эффективности и безопасности пункционной биопсии печени является непрерывный УЗ-контроль вмешательства с применением при необходимо сти допплерографических методов. Основными преимуществами УЗ-контроля вмешательства явля-ются:
— безопасность за счет выбора оптимальной траектории пункционного канала, возможности применения пункционных эхоконтролируемых методов профилактики осложнений, а также своевременного выявления и купирования геморрагии;
— достоверно лучшее качество биоптата за счет визуального контроля процесса взятия биопсии;
— возможность взятия материала из стандартных зон и их документирования в момент биопсии;
— повторные биопсии из тех же зон для контроля эффективности лечения;
— сокращение противопоказаний к биопсии печени; возможность ее выполнения категориям пациентов, которым она ранее не выполнялась: при нарушении свертываемости крови, при анемиях различного генеза, у детей с первого года жизни, у больных хроническим гепатитом, имеющих очаговую патологию печени, у пациентов с топографо-анатомическими отклонениями (врожденными или приобретенными).

В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что клинико-лабораторное и ультразвуковое исследования не предоставляют достоверной информации о степени поражения ткани печени при ХВГС. Морфологическое исследование ткани печени, полученной путем чрес-кожной пункционной эхоконтролируемой трепан-биопсии, позволяет с высокой точностью выявить хронический гепатит, оценить его гистологическую активность, стадию и прогноз. В связи с этим для объективной оценки течения ХВГС, назначения терапии и контроля ее эффективности необходимо выполнение чрескожной пункционной биопсии печени под УЗ-контролем.