Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (279) 2009 (тематический номер)

Муковісцидоз (МВ) у дітей раннього віку є найбільш частою спадковою поліорганною патологією, що характеризується вираженою генетичною гетерогенністю та клінічним поліморфізмом. На сьогодні в Україні це захворювання залишається медико-соціальною проблемою, пов’язаною зі значними моральними, фізичними й матеріальними затратами сім’ї, органів охорони здоров’я і суспільства в цілому.

Відзначається певна етнічна та географічна варіабельність поширеності МВ. Частота МВ у європейських країнах складає приблизно 1 випадок на 3 тис. новонароджених [1], середня тривалість життя цих хворих у розвинутих країнах збільшується з року в рік та перевищує в деяких з них 50 років [2].

МВ є генетично детермінованим захворюванням, що передається за автосомно-рецесивним типом. Ген, що відповідає за розвиток цього захворювання, локалізується на довгому плечі хромосоми 7q і складається із 250 тис. пар основ. Цей ген кодує білок CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) — трансмембранний регулятор кістозного фіброзу. Функція цього білка до кінця не з’ясована, однак відомо, що він є частиною цАМФ — залежного хлорного каналу, який здійснює транспорт іонів хлору та натрію через мембрани епітеліальних клітин. Носіями мутації гена CFTR є близько 3 % дорослого білого населення, однак у гетерозигот спостерігаються лише легкі зміни трансепітеліального транспорту без яких-небудь клінічних проявів [3].

При МВ у дітей раннього віку з різною частотою й ступенем тяжкості уражаються залози трьох типів. Залози першого типу обтуруються в’язкою або щільною еозинофільною речовиною. До них належать підшлункова залоза, залози кишечника, внутрішньопечінкові жовчні протоки, жовчний міхур, підщелепні слинні залози. У залозах другого типу виникають гістологічні зміни і вони

утворюють значну кількість секрету (трахеобронхіальні і бруннерові залози). Залози третього типу мають нормальну гістологічну будову, однак секретують надлишкову кількість Cl^– і Na⁺ (потові, привушні та дрібні слинні залози).

Не існує чіткої кореляції між генотипом і фенотипом хворих дітей, а домінування того чи іншого ураження не завжди можна пояснити тим чи іншим видом мутації. У деяких дітей захворювання маніфестує ще в антенатальному періоді розладами функції кишечника, в інших проявляється пізно маніфестуючим ураженням органів дихання. У частини дітей МВ уперше проявляється ураженням печінки у формі біліарного цирозу чи розладами функції підшлункової залози. Одним із проявів МВ може бути безплідність, викликана малорухомістю сперматозоїдів [4]. У 10–20 % випадків першим проявом МВ є меконієвий ілеус. Для меконія при МВ характерні різке зниження вмісту води й наявність нерозщеплених сироваткових білків, дисахаридів і лізосомальних ферментів. Одним із факторів розвитку меконієвого ілеусу є панкреатична недостатність, що виникає in utero. Крім того, тяжкість ілеусу прямо залежить від ступеня ураження кишкових залоз. При не­ускладненому ілеусі виникає обтурація дистальної частини кишки меконієм клейкої консистенції. При ускладненні може розвинутися обтурація кишечника з порушенням моторики, дилатацією, каловим стазом і зневодненням. Цей стан називається синдромом дистальної кишечної непрохідності і спостерігається у 3–10 % усіх хворих на МВ.

Клінічні прояви МВ у дітей суттєво відрізняються як за частотою локалізації ураження органів і систем [5], так і за тяжкістю захворювання. Найбільш поширені прояви МВ наведено в табл. 1.

У більш ніж 90 % хворих в ранньому віці відзначаються хронічні або рецидивуючі ураження дихальних шляхів. Гастроентерологічні прояви пов’язані переважно з порушеннями перетравлювання й усмоктування їжі внаслідок екзокринної панкреатичної недостатності, яка прогресує з віком і проявляється в основному в порушенні всмоктування жиру й білка, що виражається в стеатореї та креатореї. Для дітей, хворих на МВ, характерні жирні, поліфекальні, смердючі, замазкоподібні, сірого кольору випорожнення. У дітей раннього віку часто спостерігаються гіпопротеїнемічні набряки, діарея та затримка збільшення маси тіла. Можлива поява геморагічного синдрому внаслідок дефіциту вітаміну К. Тяжкість стеатореї визначає ступінь нестачі вітамінів Е, А, D. Накопичення в’язкого клейкого секрету й добре всмоктування води нерідко призводить до ущільнення калових мас і викликає нестійкі випорожнення з частими запорами. В 1–2 % дітей раннього віку відзначаються випадіння прямої кишки, а також синдром дистальної кишкової непрохідності й інвагінації.

При МВ існує безліч варіантів ураження печінки і жовчних шляхів. Основними формами є холестаз новонароджених із меконієвим ілеусом або без нього, жирова дистрофія печінки, цироз із портальною гіпертензією та печінковою недостатністю. Формування варикозно розширених вен стравоходу та асцит можуть бути першими симптомами печінково-клітинної недостатності ще упродовж багатьох років.

Діагностика в основному полягає в кількісному визначенні електролітів за допомогою «потового тесту» після іонофорезу з пілокарпіном. Діагностичним вважається концентрація іонів хлору понад 60 мекв/л. «Потовий тест» необхідно проводити 2–3 рази та повторювати через деякий час у сумнівних випадках.

Для підтвердження діагнозу слід визначати типи мутацій у спеціалізованих медико-генетичних центрах. Допоміжними методами дослідження залишаються традиційні методики: копрологічні дослідження, функціональні біохімічні тести, ультразвукове дослідження, комп’ютерна томограма та магнітно-резонансна томограма, рентгенологічні дослідження, визначення рівня фекальної еластази-1 тощо.

Лікування дітей, хворих на МВ, завжди було складною задачею. На думку J. Littlewood (Великобританія), ученим необхідно ще близько 5 років, щоб остаточно розробити та запропонувати для широкої медичної практики генотерапію МВ, однак на цьому шляху зустрічається низка труднощів — залежність від дози протизапальної та імунологічної реакцій хворих на введення вірусних векторів [6, 7]. Є два шляхи вирішення цих питань: пригнітити імунологічну відповідь макроорганізму або шукати нові вектори, що не мають указаних недоліків.

На сьогодні клініцисти приділяють найбільше уваги традиційній комплексній терапії: антибіотикотерапії, протизапальним засобам (перш за все кортикостероїдам системного і місцевого застосування), муколітичним і бронхорозширюючим препаратам, кінезітерапії (метою якої є очищення бронхіального дерева від в’язкого мокротиння), ферментної терапії.

Одним із найважливіших питань лікування хворих на МВ є замісна ферментна терапія високоефективними мікросферичними препаратами з рН-чутливою оболонкою. Призначення висококалорійної дієти з нормальним умістом жирів і збагаченої білками із застосуванням сучасних замісних ферментів покращує як показники фізичного розвитку і нутритивного статусу МВ, так і стан бронхолегеневої системи і шлунково-кишкового тракту.

Для прикладу наводимо дані власного спостереження.

Дитина Н., 6 міс., знаходилася на лікуванні в ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України» з метою діагностики й лікування протягом 26 днів. Загострення почалося з підвищення температури до 38,8 °С, посилилася задишка, з’явились утруднення при диханні, нав’язливий малопродуктивний кашель, знизився апетит, погіршився сон. Стан прогресивно погіршувався протягом останньої доби.

З анамнезу відомо, що дитина від третьої вагітності (перші дві закінчилися медичними абортами), перших пологів із масою тіла 2850 г, за шкалою Апгар 3/5 балів. Із 2-місячного віку мати відзначала поліфекальні, замазкоподібні, сірого кольору, жирні випорожнення. У віці 3,5 міс. дитина перенесла ГРВІ, ускладнену тяжким перебігом пневмонії. Лікування проводилося в дитячій лікарні за місцем проживання. Бронхолегеневі загострення повторювались щомісяця. У зв’язку з цим батькам було рекомендовано звернутися до обласного пульмонолога.

У віці 5 міс. проведена «потова проба», хлориди поту якої виявились 108 мекв/л. Батькам було рекомендовано повторне проведення «потової проби» через деякий час та звернення до медико-генетичної консультації м. Києва. З 5-місячного віку до даного часу батьки до лікарів не звертались, лікували дитину самостійно.

Стан дитини при вступі до клініки дуже тяжкий, частота дихання 68 за хвилину з явищами дихальної недостатності ІІІ ст., пульс 140 уд/хв. У дитини відзначається нав’язливий, неефективний кашель, температура тіла 39,1 °С, збудливість. При огляді блідість шкіряних покривів із сіруватим відтінком, сухість шкіри і слизових оболонок. Грудна клітка бочкоподібної форми. Перкуторно — укорочення легеневого звуку паравертебральною та лопатковою лініями нижче кутів лопаток, аускультативно — жорстке дихання, сухі розсіяні й дрібнопузирчасті вологі хрипи. Тони серця приглушені, тахікардія. У загальному аналізі крові ознаки анемії: еритроцити — 3,1 × 10¹²/л, гемоглобін — 89 г/л, лейкоцити — 14 × 10⁹/л, еоз. — 9 %, пал. — 12 %, сегм. — 62 %, лімф. — 9 %, мон. — 8 %, ШОЕ — 23 мм/год. Рентгенологічна картина легень підтвердила двобічну нижньочасткову пневмонію. У дитини відзначалися зміни при копрологічному обстеженні (нейтральний жир ++++), УЗД органів черевної порожнини, ЕКГ, біохімічних обстеженнях. Повторна «потова проба»: Cl^– 112 мекв/л.

При бронхоскопічному обстеженні виявлено дифузний двобічний ендобронхіт, мокротиння мало в’язку гнійну структуру. При бактеріологічному посіві в ньому виявлено золотистий стафілокок 10⁴ і синегнійну паличку 10⁵.

Додатково до консультацій вузьких спеціалістів дитина проконсультована генетиком, рекомендовано медико-генетичне консультування сім’ї, ДНК-діагностика.

Проведено комплексне інтенсивне лікування: антибіотикотерапія з урахуванням посіву мокротиння на флору, преднізолон, муколітики, підібрана індивідуальна доза ферментного препарату креон, дезінтоксикаційна терапія, вітаміни, кінезітерапія, фізіо­терапевтичне лікування, включаючи постійну інгаляційну терапію муко- і бронхолітиками.

У результаті проведеної терапії загальний стан покращився, значно зменшилась задишка, покращилось відходження мокротиння, відзначена позитивна динаміка фізичних і рентгенологічних даних. Хворий виписаний під спостереження педіатра й обласного пульмонолога за місцем проживання з подальшим консультуванням в медико-генетичній консультації. Контрольний огляд призначено через 3–4 тижні. Після виписки з клініки дитині рекомендовано продовжити кінезітерапію, що включала дренаж бронхолегеневої системи й курси масажу, інгаляційну терапію на фоні постійного приймання креону.

Через місяць дитина повторно оглянута в консультативній поліклініці ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України» стан відносно стабільний, випорожнення оформлені, проявів катаральних явищ немає, кашель продуктивний тільки під час кінезітерапії, набрала 650 г, у фізичному розвитку прогресує. Проведене медико-генетичне консультування всієї сім’ї, рекомендована ДНК-діагностика для визначення типу генетичної му-тації.

Дитина продовжує знаходитися під спостереженням нашої клініки. У даному випадку ранній початок лікування дає надію на попередження грубих структурних змін у легенях зі стабілізацією клінічної картини.