Международный неврологический журнал 4(26) 2009

В данном метаанализе рассмотрены предшественники холина как препараты, применяемые при лечении острых и подострых инсультов. При подготовке данного обзора использовали базу данных библиотеки Кокрановского центрального регистра контролируемых исследований, а именно базу данных системных обзоров, касающихся лечения инсульта.

Предшественники холина представляют собой группу молекул — предшественников синтеза фосфатидилхолина (липида мембраны нейронов), к которым относятся лецитин и цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин). На моделях у животных продемонстрирован высокий нейропротективный эффект этих веществ при применении их в случае инсульта «в ходу» и завершенного инсульта. Также показана эффективность данных агентов в восстановлении нейронных структур, что указывает на целесообразность применения этих веществ даже в позднем периоде заболевания.

Эти препараты показали благоприятный эффект в доклинических испытаниях на животных, а к настоящему времени уже получены результаты различных клинических исследований фазы II/III с участием человека. Однако, хотя указанные исследования были гетерогенными и в основном перспективными, они проводились на небольшой группе людей. Поэтому метаанализ может пролить свет на те положительные и отрицательные стороны применения того или иного агента, которые остаются скрытыми, если рассматривать исследования по отдельности.

Критерием отбора исследований для метаанализа служили следующие характеристики: это должно было быть рандомизированное контролируемое целевое исследование ишемического инсульта или внутримозгового кровоизлияния. Предмет исследования — предшественник холина, лечение которым должно было быть начато в первые 14 дней.

В отобранных исследованиях были выделены две группы пациентов: в одну пациенты отбирались по временному критерию (с учетом сроков начала применения предшественника холина), в другую — с учетом выраженности неврологического дефицита. В первой группе выделяли подгруппу острого периода инсульта, куда вошли пациенты, начавшие терапию предшественником холина в первые 6 часов после развития клинических симптомов заболевания; подгруппу инсульта «в ходу» — пациенты, начавшие лечение в периоде 6–48 часов после начала заболевания; и подгруппу подострого инсульта — лечение было начато в период между 48 часами и 14 днями с момента развития инсульта. Пациентов второй группы разделили на подгруппы с легким, умеренным или тяжелым неврологическим дефицитом.

Главной целью исследования являлся анализ смертности или нетрудоспособности в долгосрочном периоде наблюдения (более 14 дней после начала инсульта). Безопасность терапии оценивали по уровню смертности от любой причины к концу периода наблюдения.

Для данного метаанализа мы отобрали восемь контролируемых клинических исследований за период 1980–2001 годов. Количество пациентов, участвовавших в каждом из исследований, составляло от 33 до 898 в самом крупном исследовании, популяция всех восьми исследований составила 2033 пациента, среди которых 1171 получал лечение цитиколином.

Среди пациентов, получавших цитиколин, смерть или нетрудоспособность составили 56,9 против 67,3 % в контрольной группе, получавшей плацебо. Отношение шансов (ОШ) снизилось после лечения до 0,66 (95% ДИ — 0,55–0,79) при значимом суммарном эффекте лечения (p = 0,00001) (табл. 1).

Между тем в исследованиях в равной степени обнаружена значимая¹ гетерогенность (p = 0,002), подтвержденная «воронкообразным графиком» (tunnel plot)², который отражает размер выборки исследования в порядке возрастания, что наводит на мысль о систематической погрешности в работе (табл. 2).

Для решения этой проблемы был проведен дополнительный анализ пяти исследований с большой выборкой (количество пациентов превышает 100). Суммарные результаты эффективности этих более крупных (n = 1921) исследований обнаружили одинаково значимый положительный эффект (p = 0,0004) лечения цитиколином. Процент смертности или нетрудоспособности в группе применения цитиколина составил 57,4 против 65,7 % у пациентов группы плацебо, а ОШ равен 0,71 (95% ДИ — 0,59–0,86) (табл. 3). Гетерогенность, однако, все еще остается значимой (p = 0,049).

Также для того чтобы определить, имеем ли мы дело с гетерогенностью или же со значимым проявлением основных различий между исследованиями, был проведен еще один дополнительный анализ, базирующийся на качестве исследований. С этой целью на основании шкалы CONSORT (Сводного стандарта сообщения о клиническом исследовании) использовалась шкала с 22 точками. По данной шкале исследования оцениваются в зависимости от различных основных принципов подготовки исследования, его проведения, анализа и интерпретации результатов. Средняя оценка по этой шкале качества для восьми включенных в метаанализ исследований составила 12,2 (пределами считались показатели 7,3 и 17,8).

Анализ качества исследований представляет собой кумулятивную метарегрессию и продолжается до настоящего времени. Дихотомические результаты предварительного анализа, в котором были выделены четыре клинических исследования лучшего качества (показатель выше 12) и четыре — более низкого качества (показатель ниже или равен 12), обнаружили более очевидную однородность исследований лучшего качества. Все последние включали более 100 пациентов, и в конце концов они оказались идентичными тем, которые были включены в метаанализ д-ра Давалос (табл. 4).

Суммарные результаты эффективности в этих четырех исследованиях лучшего качества (n = 1649) также показали значимый положительный эффект (p = 0,04) лечения цитиколином. Процент смертности и нетрудоспособности у этих пациентов равен 58,4 против 63,9 % у пациентов, получавших плацебо, ОШ составляет 0,80 (95% ДИ — 0,65–0,99), при отсутствии значимой гетерогенности между ними (p = 0,9). Представленные данные позволяют считать надежными полученные результаты метаанализа.

При оценке безопасности каких-либо значимых противоречивых данных не выявлено, в одном случае отмечен 15%-ный уровень смертности от любой причины в конце периода наблюдения в обеих группах (ОШ = 0,97; 95% ДИ — 0,75–1,25; р = 0,8) (табл. 5).

При оценке показателей у пациентов, получавших цитиколин, и у пациентов, получавших плацебо, в подгруппе острого периода инсульта (первые шесть часов) и в подгруппе инсульта «в ходу» (первые 6–48 часов) отсутствовали значимые различия. Процент смертности или нетрудоспособности составил 51,8 и 58,8 % соответственно в группе применения цитиколина и 61,3 и 64,3 % соответственно в группе применения плацебо. Наблюдается большое различие между количеством пациентов, получавших лечение в остром периоде (n = 199) и получавших лечение в периоде инсульта «в ходу» (n = 1465). Таким образом, число участников, получавших лечение цитиколином в острой стадии, не достигает статистической мощности для анализа и аннулирует результаты.

В анализе подгрупп, выделенных в зависимости от выраженности неврологического дефицита, только у пациентов, получающих цитиколин, отмечен значимый положительный эффект терапии (p = 0,003). Процент смертности или нетрудоспособности у них составляет 58,2 против 64,9 % у пациентов, получавших плацебо (ОШ = 0,70). Подгруппа с умеренным неврологическим дефицитом является единственной, имеющей достаточную статистическую мощность для анализа (n = 1285), в сравнении с количеством пациентов в подгруппах с легким или тяжелым неврологическим дефицитом (136 и 176 соответственно).

Среди множества препаратов для лечения острого инсульта, оценивавшихся по данным Кокрановского центрального регистра контролируемых исследований, кроме цитиколина, еще два оказались эффективными при данной патологии — это ацетилсалициловая кислота, которая сократила смертность или нетрудоспособность в конце периода наблюдения на 1,2 % (ОШ = 0,95), и rTPA (рекомбинантный тканевый активатор плазминогена). Последний применялся в первые три часа после появления симптомов и уменьшал их выраженность на 12,4 % (ОШ = 0,55). Цитиколин показал высокую эффективность, при его применении отмечено значимое снижение уровня смертности или нетрудоспособности в конце периода наблюдения на 10,4% (ОШ = 0,66). Это такие же уровни, как и при применении rTPA, в то время как показатели эффективности цитиколина в десять раз превышают аналогичные показатели для ацетилсалициловой кислоты.

Мы пришли к выводу, что метаанализ клинических исследований эффективности и безопасности предшественника холина в лечении острого и подострого инсульта показал значимый благоприятный эффект, хотя вследствие обнаруженной гетерогенности между испытаниями и небольшого количества пациентов эти результаты должны интерпретироваться с должной осторожностью.

Лечение цитиколином пациентов с острым и подострым инсультом показало его надежность и уменьшение абсолютного риска смертности и нетрудоспособности в конце периода наблюдения на 10,4 %, а именно из каждой 1000 пациентов, получавших цитиколин, 104 избежали смерти или утраты трудоспособности (при любых других условиях этот показатель для леченых пациентов составляет 9,6). Поэтому цитиколин можно считать препаратом с превосходным профилем, обладающим нейропротективным потенциалом в лечении острого и подострого инсульта.

В заключение повторим, что в проведенных клинических исследованиях показан хороший профиль безопасности цитиколина, а в клинических исследованиях фазы III — благоприятный эффект лечения цитиколином пациентов с острым или подострым инсультом. Результаты, полученные после проведения метаанализа всех упомянутых исследований, указывают на необходимость целевого клинического исследования с большой выборкой (от 1500 до 4000 пациентов), это окончательно подтвердит или опровергнет нейропротективный эффект цитиколина в лечении инсульта.