Журнал «» 3(5) 2009

Введение

Ангиотензин II (АТ II) образуется из ангиотензина I (АТ I) главным образом благодаря работе ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). АТ II является одним из наиболее сильных вазоконстрикторных средств. АПФ отвечает не только за превращение АТ I в АТ II, но также за распад брадикинина — вещества, обладающего выраженными вазодилатирующими свойствами. Из сказанного следует, что ингибиторы АПФ оказывают вазодилатирующее действие двумя различными путями — снижением продукции АТ II и увеличением содержания брадикинина. Однако увеличение уровня брадикинина может приводить к хорошо известным побочным эффектам, таким как кашель. Для блокаторов ангиотензиновых рецепторов эта проблема не характерна, поскольку они специфически связываются с 1-м подтипом рецепторов к АТ II (AT₁). Поскольку этот шаг является последним в физиологическом каскаде, он не ведет к изменению уровня брадикинина. В связи с этим при использовании блокаторов AT₁-рецепторов кашель не возникает и качество жизни пациентов улучшается. К настоящему времени синтезировано несколько блокаторов AT₁-рецепторов, некоторые из них представлены на фармацевтическом рынке [1].

Олмесартан является новым блокатором AT₁-рецепторов. После приема препарата внутрь в кишечнике и печени происходит его гидролиз на активные метаболиты, которые оказывают длительное антигипертензивное действие. В исследованиях на животных со спонтанной гипертензией было показано, что антигипертензивный эффект олмесартана примерно в 30 раз более выражен, чем у лозартана калия (блокатор AT₁-рецепторов), и приблизительно равен таковому у кандесартана цилексетила. Кроме того, в ряде клинических исследований, включавших пациентов с эссенциальной гипертензией, была продемонстрирована эффективность и переносимость олмесартана при назначении один раз в день [4].

В одном из ранее выполненных исследований задались целью изучить влияние олмесартана на ренин-ангиотензиновую систему (РАС). Для этого здоровым мужчинам вводили АТ I и изучали влияние олмесартана на величину получаемого прессорного ответа. Оказалось, что прессорный ответ был снижен, хотя активность ренина в плазме (АРП) и концентрация АТ II были увеличены. В другом исследовании изучали эффективность и безопасность олмесартана у пациентов с артериальной гипертензией, соблюдавших диету с ограничением потребления соли. Отмечена хорошая переносимость препарата [5]. Хотя данные перечисленных исследований отражают механизм действия олмесартана, их очень трудно экстраполировать на клиническую эффективность препарата, а также на эффекты в отношении РАС.

Некоторые из блокаторов AT₁-рецепторов, доступных в настоящее время для лечения гипертензии, увеличивают АРП и концентрацию AT II в плазме у пациентов с гипертензией [6–8]. Однако эти данные были получены в краткосрочных наблюдениях. Длительные же эффекты блокаторов AT₁-рецепторов на РАС требуют дальнейшего изучения.

Таким образом, цель настоящего открытого исследования сводилась к оценке влияния олмесартана на уровень АД и РАС (изучали АРП и плазменные уровни АТ I, AT II и альдостерона) у пациентов с гипертен­зией. Исследование длилось 1 год.

Пациенты и методы исследования

В исследование включили амбулаторных пациентов с гипертензией в возрасте старше 30 лет, которые обратились за помощью в клинику Cardiovascular Hospital of Central Japan. Комиссия по биомедицинской этике, действующая при больнице, одобрила проведение настоящего исследования, и все пациенты дали письменное согласие на участие в нем.

Все пациенты, включенные в исследование, прекратили прием каких-либо антигипертензивных средств. Во время подготовительного периода, длившегося примерно 4 недели, они получали таблетку плацебо один раз в день после завтрака. По окончании подготовительного периода в исследование отбирали тех больных, у которых после двукратного измерения среднее систолическое артериальное давление (САД) было ≥ 160 мм рт.ст. и/или среднее диастолическое артериальное давление (ДАД) было ≥ 95 мм рт.ст., а также имелись органные повреждения (их степень определяли в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по лечению гипертонии 1993 г.).

Из соображений безопасности из исследования исключали пациентов, имеющих любой из следующих признаков: тяжелую гипертензию (ДАД ≥ 120 мм рт.ст.), вторичную или злокачественную гипертензию, перенесенный инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев до включения в исследование, тяжелую сердечную, печеночную или почечную патологию, неконтролируемый сахарный диабет (тощаковый уровень глюкозы ≥ 200 мг/дл) или прием инсулина, семейную гиперхолестеринемию или вторичную гиперлипидемию, пептическую язву, аллергию к медицинским препаратам, светочувствительность или хронические заболевания кожи, тяжелую анемию или лейкопению, гиперкалиемию, бронхиальную астму или возможность бронхоспазма. В исследование также не включали беременных, кормящих грудью и тех женщин, которые планировали забеременеть в сроки, соответствующие срокам исследования.

Для лечения больных во время исследования применяли олмесартан (таблетки по 5, 10 и 20 мг). Лечение начинали с дозы 5 мг, которую пациенты должны были принимать однократно после завтрака. Если эффективность этой терапии была недостаточной, но больной хорошо переносил препарат, дозу последовательно увеличивали до 10, 20 или 40 мг в соответствии с графиком, представленным на рис. 1, пока не достигали требуемых целей: снижение САД ≥ 20 мм рт.ст. вместе со снижением ДАД ≥ 10 мм рт.ст., уменьшение среднего артериального давления (СрАД) ≥ 13 мм рт.ст. или нормализация артериального давления до уровня ≤ 149/89 мм рт.ст. Во время исследования использование других антигипертензивных средств было запрещено. При необходимости разрешали использовать гипогликемические и гиполипидемические средства, но их доза не могла быть изменена в течение всего времени исследования. По возможности избегали использования нестероидных противовоспалительных средств, трициклических антидепрессантов, Н₂-блокаторов, транквилизаторов, анальгетиков и снотворных. От пациентов не требовали ограничивать потребление соли.

В дни учета результатов исследования больные, приняв утром таблетку и не употребляя пищи, должны были явиться в больницу. Артериальное давление измеряли трижды на правой руке в положении больного сидя, после чего данные усредняли и использовали в последующем анализе. В ходе исследования уровень артериального давления и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряли каждые 2–4 недели. По окончании подготовительного периода артериальное давление измеряли дважды, усредняли его и полученные значения рассматривали в качестве исходного артериального давления. Антигипертензивный эффект олмесартана оценивали спустя 12–16 недель, 6 месяцев и 1 год терапии.

Образцы крови забирали у больных во время визитов в больницу (спустя 3–4 ч после приема препарата и после не менее чем 30 мин отдыха). Причем такой подход оставался неизменным в течение всего времени исследования. АРП, содержание в плазме АТ I, АТ II и альдостерона определяли во время подготовительного периода, спустя 12–16 недель, 6 месяцев и 1 год терапии. АРП оценивали с помощью коммерческих наборов для радиоиммунологического исследования (Dainabot Renin RIA kit II; Dainabot Corp., Токио, Япония). АРП измеряли по содержанию вновь синтезированного АТ I в присутствии фенилметилсульфонилфторида при чувствительности 0,1–20 нг/мл/ч (коэффициент вариации (КВ) внутри пробы 3,2–6,3 %, КВ между пробами 6,2–10,2 %). Содержание аль-­достерона в плазме крови определяли с помощью ком­мерческих наборов для радиоиммунологического исследования (SPAC-S Aldosterone kit, Dai-ichi Radio-isotop, Токио, Япония) при чувствительности 25–1600 пг/мл. Содержание АТ I и АТ II измеряли с по­мощью радиоиммунологического исследования с ис­поль­зованием оригинальных методов SRL., Inc. (Токио, Япония) [9]. Образец (50–100 мкл) смешивали с буфером (трис-буфер), содержащим 100 мкл радиоактивного индикатора (¹²⁵I-AT I или AT II) и 100 мкл первичных антител к AT I или AT II. Смесь инкубировали в течение 18–24 ч при температуре 2–8 °С. Затем к смеси добавляли 100 мкл вторичных антител и 100 мкл раствора полиэтиленгликоля. Вновь полученную смесь инкубировали 1 ч при температуре 2–8 °С, затем центрифугировали 20 мин на 3500 об/мин при температуре 2–8 °С. Образовавшуюся надосадочную жидкость отбирали и измеряли ее радиоактивность. При определении АТ I значение КВ внутри пробы составило 1,57–5,70 %, между пробами — 1,02–8,80 %. Для АТ II эти значения составили соответственно 1,48–5,08 и 0,51–9,41 %.

Статистический анализ. Данные представлены в виде средних значений и их стандартных ошибок. Для сравнения исходных значений и тех, которые были получены во время лечения, использовали критерий Даннетта. Различия считали достоверными при уровне значимости р ≤ 0,05 (в двустороннем тесте).

Результаты

Характеристика пациентов и дозы олмесартана

Клинический профиль пациентов представлен в табл. 1. Возраст пациентов (среднее ± стандартная ошибка) составил 53,2 ± 1,8 (38–69) года. Исходные САД, ДАД и ЧСС были равны соответственно 163,8 ± 1,4; 99,8 ± 1,1 мм рт.ст. и 64,9 ± 1,5 уд/мин.

В табл. 2 отображены дозы олмесартана спустя 12–16 недель, 6 месяцев и 1 год терапии. Большая часть пациентов получала дозу 10 мг. Только 1 пациент получал олмесартан в дозе 40 мг.

Артериальное давление, пульсовое давление и ЧСС

В табл. 3 представлены средние значения и их стандартные ошибки для артериального давления, пульсового давления (ПД — разница между САД и ДАД. — Прим. пер.) и ЧСС в исходном состоянии и спустя 12–16 недель, 6 месяцев и 1 год терапии. Среднее САД и ДАД значительно снижалось к 12–16-й неделе терапии по сравнению с исходным показателем (p < 0,001) и удерживалось на этом уровне все последующее время лечения. Спустя 1 год терапии среднее САД и ДАД оказалось сниженным до 134,2 ± 2,1 мм рт.ст. и 82,9 ± 1,4 мм рт.ст. соответственно. ПД также снижалось до 51,3 ± 1,5 мм рт.ст. Однако ЧСС не претерпевала достоверных изменений по сравнению с исходным показателем.

На рис. 2 отображено изменение артериального давления по сравнению с исходными значениями. САД и ДАД значительно снижались уже спустя 2 недели терапии (p < 0,001), продолжая постепенно уменьшаться до 12-й недели, после чего практически не изменялись до конца исследования.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

На рис. 3 показана динамика АРП и плазменного уровня альдостерона. АРП достоверно увеличивалась спустя 6 месяцев (2,58 ± 0,74 нг/мл/ч, p = 0,029) и 1 год (2,87 ± 072, р = 0,016) терапии по сравнению с исходными значениями (1,26 ± 0,31 нг/мл/ч). Плазменный уровень альдостерона снижался к 6-му месяцу терапии (7,86 ± 1,53 нг/дл, р = 0,047) по сравнению с исходными значениями (11,30 ± 1,09). Спустя 1 год он также был сниженным, однако различия не были достоверными по сравнению с исходными значениями (р = 0,081).

На рис. 4 отображена динамика содержания в плазме АТ I и AT II. В течение 1 года лечения уровень АТ I снижался от исходных значений 145,6 ± 25,3 пг/мл до 61,5 ± 11,3 пг/мл (р = 0,017). Содержание АТ II также снижалось от исходных значений 20,4 ± 3,2 пг/мл до 8,6 ± 2,1 пг/мл (р = 0,008) спустя 6 месяцев лечения и 6,8 ± 1,8 пг/мл (р = 0,0001) спустя 1 год лечения.

Мы провели дополнительный статистический анализ, в который включили только тех пациентов, у которых имелся полный набор замеров показателей во всех контрольных точках исследования — спустя 12–16 недель, 6 месяцев и 1 год терапии (АРП — 19 больных, содержание АТ I, AT II и альдостерона в плазме — 15 больных). Для оценки динамики АРП и АТ II были получены данные, аналогичные вышеизложенным. Спустя 1 год терапии не отмечалось достоверного снижения содержания АТ I, зато наблюдалось достоверное снижение уровня альдостерона (данные не представлены).

Корреляции между показателями

Были оценены статистические корреляции между снижением артериального давления (САД и ДАД) и процентным изменением каждого из следующих показателей: АРП, плазменных уровней АТ I, AT II и альдостерона. Также были исследованы корреляции между процентными изменениями каждой пары компонентов РАС. Ни в одном из случаев не было зафиксировано достоверной корреляции спустя 12–16 недель, 6 месяцев и 1 год терапии.

Клиническая безопасность олмесартана

Терапия олмесартаном хорошо переносилась, однако 3 пациента выбыли из исследования. У одного пациента развился серьезный побочный эффект: на 7-й день внезапно возникло затрудненное дыхание. Симптомы быстро исчезли, однако, поскольку у пациента не было факторов, предрасполагающих к такому состоянию, причиной его развития могло быть назначенное лечение. Второй пациент прекратил лечение из-за его неэффективности, третий — по личным причинам. В исследовании не были отмечены другие побочные эффекты, связанные с приемом препарата.

Обсуждение

В настоящем исследовании было изучено длительное влияние олмесартана на артериальное давление и РАС у пациентов с гипертензией. Прием олмесартана приводил к достоверному снижению артериального давления спустя 2 недели терапии по сравнению с исходными значениями. Давление продолжало снижаться примерно до 12-й недели терапии, после чего достигнутый уровень удерживался до конца лечения. Подобный профиль изменений артериального давления, по-видимому, был связан с дизайном исследования, ориентированным на подбор адекватной дозы олмесартана.

В ряде наблюдательных исследований было показано, что ПД может быть фактором риска для развития сердечно-сосудистых осложнений у лиц среднего и старшего возраста [10, 11]. В нашем исследовании прием олмесартана приводил к снижению ПД, что может способствовать снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако для подтверждения этого необходимы дополнительные исследования.

В настоящем исследовании было обнаружено, что длительный прием олмесартана приводил к увеличению АРП и снижению плазменных уровней AT I, AT II и альдостерона. Повышение АРП и уменьшение содержания альдостерона связано, вероятно, с торможением механизма отрицательной обратной связи, угнетающей синтез ренина, в условиях блокады олмесартаном ангиотензиновых рецепторов.

Во многих исследованиях было изучено влияние кратковременной терапии блокаторами ангиотензиновых рецепторов на РАС, в то время как об эффектах долгосрочной терапии сообщается  лишь в нескольких работах. Известно, что после инициирования терапии блокаторами АТ₁-рецепторов наблюдается временное повышение содержания АТ I и AT II [12–15]. Однако Goldberg и соавт. [16] сообщили, что при назначении пациентам с артериальной гипертензией блокаторов АТ₁-рецепторов вслед за временным увеличением содержания AT II наблюдается снижение его концентрации в плазме крови.

В нашем исследовании наблюдалось достоверное снижение содержания AT II спустя 6 месяцев и 1 год терапии олмесартаном. За это снижение могут быть ответственны два механизма. Первый из них заключается в уменьшении содержания ангиотензиногена, являющегося субстратом для ренина. Такая возможность была подтверждена более ранними исследованиями [17, 18]. Дело в том, что в условиях длительного повышения АРП продукция ангиотензиногена оказывается несбалансированной (более низкой) относительно потенциальных конвертирующих возможностей ренина. Это приводит к относительному снижению концентрации ангиотензиногена с последующим снижением содержания AT I и AT II.

Второй механизм может быть связан с ускоренным метаболизмом AT II. Как известно, данное вещество разрушается различными пептидазами, включая аминопептидазы, и длительное назначение олмесартана может усиливать этот процесс. Shibasaki и соавт. [19] сообщили о возможности ускорения разрушения AT II, основываясь на том факте, что введение блокаторов рецепторов к AT II быстро снижает плазменный уровень AT II без изменения концентрации AT IV.

Как отмечено выше, в ряде исследований было сообщено о снижении содержания AT II на фоне лечения блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Goldberg и соавт. [16] обнаружили, что содержание в плазме AT II увеличивалось ко 2-й неделе, а затем снижалось к 6-й неделе, все еще оставаясь повышенным по сравнению с исходным уровнем. Shibasaki и соавт. [19] сообщали об увеличении плазменного уровня AT II к 7-му дню и снижении его уровней на 28-й и 56-й день. Причем содержание AT II на 56-й день все еще превышало исходные значения. Данные настоящего исследования свидетельствуют о том, что спустя 6 месяцев и 1 год терапии плазменный уровень AT II был существенно ниже исходных значений. Этот результат полностью отличается от тех, которые были получены в предыдущих исследованиях, что говорит о важности наблюдения за долговременными влияниями блокаторов АТ₁-рецепторов на РАС.

Считается, что при лечении блокаторами АТ₁-рецепторов увеличение содержания AT II будет приводить к активации АТ₂-рецепторов. Последние обладают рядом уникальных и полностью противоположных (АТ₁-рецепторам) эффектов: приводят к вазодилатации, обладают антипролиферативным действием, стимулируют апоптоз в различных тканях [20]. В настоящем исследовании во время терапии олмесартаном содержание AT II постепенно снижалось, поэтому маловероятно, чтобы AT II сильно стимулировал АТ₂-рецепторы. В целом по состоянию на сегодняшний день влияние стимуляции АТ₂-рецепторов на различные ткани в условиях терапии блокаторами АТ₁-рецепторов остается неизученным. Для прояснения этого вопроса необходимо проводить дополнительные исследования.

В нашей работе не было обнаружено достоверных корреляций между снижением артериального давления и изменениями среди компонентов РАС. Однако было отмечено увеличение АРП и снижение содержания альдостерона в плазме крови, что свидетельствует об эффективной блокаде олмесартаном АТ₁-рецепторов.

Таким образом, настоящее исследование подтвердило выраженный антигипертензивный эффект и хорошую переносимость олмесартана — нового блокатора АТ₁-рецепторов — у пациентов с артериальной гипертензией. В работе также показано, что длительная терапия олмесартаном приводит к снижению плазменных уровней AT I и AT II. Несмотря на то что для более глубокого изучения влияний длительной терапии блокаторами АТ₁-рецепторов на РАС требуется проведение дополнительных исследований, полученные нами данные все же проливают свет на данный вопрос.