Журнал «Медицина неотложных состояний» 3-4(22-23) 2009

Применение антикоагулянтов при острых и неотложных состояниях привлекает внимание как с позиций клинической практики, так и с точки зрения повышения качества медицинской помощи [34]. Нефракционированный гепарин (НФГ) — антикоагулянт, который наиболее часто используется с целью профилактики и лечения тромботических расстройств, включая венозные тромбозы и тромбоэмболии [33]. Так, около половины пациентов с острым венозным тромбозом, который осложнился или не осложнился тромбоэмболией (острый венозный тромбоз/эмболия — ОВТЭ), получают в качестве лечения НФГ, несмотря на наличие такой альтернативы, как гепарины с низкой молекулярной массой (ГНММ) [1]. Поскольку НФГ имеет короткое терапевтическое окно и может вызывать геморрагические осложнения, при его применении для обеспечения безопасности и эффективности необходим тщательный мониторинг. Согласно анализу Института совершенствования здравоохранения (Institute for Healthcare Improvement) США, в списке лекарственных средств, неправильное использование которых повлекло наиболее тяжелые последствия, НФГ занимает третье место, варфарин — шестое, ГНММ — девятое. Институт призвал к изменению подходов к применению антикоагулянтов [36]. В отчете другого уважаемого учреждения — Института проблем безопасности лекарственного лечения (Institute for Safe Medication Practices) США — гепарин отнесен к числу медикаментов, применение которых требует особой осторожности. Ошибки при использовании медикаментов, требующих особой осторожности, несут угрозу жизни или значительный ущерб для здоровья пациента [2]. Согласно MEDMARX (интернет-программа в США, где учреждения здравоохранения сообщают об ошибках при медикаментозном лечении и побочных действиях лекарств), наибольшее количество ошибок при применении лекарств (33,4 %) совершено при использовании антикоагулянтов, таких как гепарин [35]. В данном обзоре будут рассмотрены ключевые аспекты дозирования гепарина и мониторинга лечения гепарином у взрослых пациентов с учетом рекомендаций, изложенных в 8-й редакции (2008 г.) Руководства по антитромботической и тромболитической терапии Американской коллегии врачей, специализирующихся на патологии органов грудной клетки (American College of Chest Physicians — ACCP) [4].

Особенности применения гепарина

Свойства нефракционированного гепарина

Коагуляционный каскад, который может быть запущен повреждением стенки сосуда или воспалением, достигает своей кульминации на этапе образования фибрина и формирования тромба. НФГ препятствует росту и распространению кровяного сгустка. Комплекс гепарин/антитромбин является ингибитором тромбина (фактор IIa), факторов IXa, Xa и XIIa. Самыми чувствительными к комплексу гепарин/антитромбин оказываются тромбин и фактор Xa. Ингибирование тромбина предотвращает индуцируемую тромбином активацию коагуляционных факторов V и VIII. Кроме этого, мелкие молекулы гепарина могут быть ингибиторами фактора Xa [3].

НФГ представляет собой смесь гликозаминогликанов с различной длиной цепи (средняя молекулярная масса 15 тыс. дальтон, диапазон 3–30 тыс. дальтон). Эта неоднородность состава приводит к неодинаковой антикоагулянтной активности и отличиям в фармакокинетике. Оказывается, лишь около трети теравпевтической дозы гепарина обусловливает его лечебное действие. Кроме того, более длинные цепи быстрее удаляются из циркулирующей крови, чем цепи с низкой молекулярной массой [4].

При подкожном введении биодоступность НФГ зависит от дозы, а действие начинается через 1–2 ч после введения. Поэтому в тех случаях, когда необходима быстрая антикоагуляция, предпочтительна внутривенная инфузия НФГ. Объем распределения НФГ составляет около 60 мл/кг, что близко к объему крови [3]. Время полужизни НФГ также зависит от дозы и может варьировать от 30 до 90 минут и более в случае введения высоких доз [3]. Выведение гепарина состоит из двух фаз: быстрой фазы насыщения (эндотелиоциты и макрофаги связывают гепарин и тем самым удаляют его из циркуляции) и более медленной фазы выведения почками. В связи с этим нередко антикоагулянтный эффект непропорционален вводимой дозе, а длительность и интенсивность антикоагуляции при повышении дозы увеличиваются нелинейно [4].

Нежелательные эффекты гепарина

Основным побочным действием гепарина являются геморрагии, которые могут иметь серьезные последствия и даже привести к смерти. Тяжелые кровотечения наблюдаются приблизительно у 4 % пациентов с ОВТЭ, получающих лечение НФГ в условиях повседневной клинической практики [5]. Ниже перечислены факторы, которые могут повышать риск кровотечений при введении НФГ. При массивных кровотечениях проводят восстановление объема циркулирующей плазмы и гемотрансфузии, а также применяется антидот гепарина протамина сульфат [4].

Факторы, которые увеличивают риск кровотечений при использовании НФГ [4]:
— повышение дозы;
— применение вместе с фибринолитиками;
— применение вместе с ингибитором ГП Iib/IIIa;
— перенесенные недавно хирургическое вмешательство или травма;
— сопутствующие нарушения свертывания крови.

Другим известным осложнением гепарина является тромбоцитопения [33]. Гепарин-индуцируемая тромбоцитопения (ГИТ) наблюдается примерно у 5 % пациентов, получающих гепарин или его производные, обычно на 5–10-е сутки после начала применения гепарина. Большее клиническое значение имеет ГИТ 2-го типа, при которой количество тромбоцитов на фоне лечения гепарином снижается на 50 % или более. Наиболее тяжелым последствием ГИТ является образование артериальных и/или венозных тромбов. Если развивается ГИТ, необходимо отменить НФГ или ГНММ и назначить альтернативный антикоагулянт [6]. Если гепарин применяется длительно, иногда наблюдается такое осложнение, как гепарин-индуцируемая остеопения, в основе которой, по-видимому, лежит супрессия остеобластов и активация остеокластов [7].

Дозирование гепарина

Существует множество различных руководств по дозированию гепарина, поэтому при определении оптимальной дозы в первую очередь необходимо учитывать показание для лечения антикоагулянтами. Дозирование при отдельных показаниях представлено в табл. 1. Однако перед тем как указать дозу, рекомендуется наряду с показаниями принять во внимание сопутствующие заболевания, риск нежелательного лекарственного взаимодействия (например, накануне вводился ГНММ) и потенциальную возможность проведения хирургических вмешательств, включая эндоваскулярные [33].

Стандартная схема лечения НФГ в повседневной клинической практике предусматривала внутривенное введение болюса 5 тыс. ЕД с последующей инфузией 1000 ЕД в час. Raschke et al. описали схему дозирования НФГ с учетом массы тела, согласно которой вводится болюс 80 ЕД на 1 кг массы тела и проводится инфузия 18 ЕД/кг/ч [8]. Этот режим оказался безопаснее и эффективнее традиционной схемы, поэтому стал стандартным в большинстве учреждений. ACCP рекомендует дозировать НФГ с учетом массы тела [4]. Американская коллегия кардиологов (American College of Cardiology) и Американская кардиологическая ассоциация (American Heart Association) подчеркивают необходимость использования протоколов или номограмм при применении НФГ [9].

Различные особенности организма пациента могут существенно модифицировать ответ на гепаринотерапию. При оценке пациентов с острым коронарным синдромом более длительное активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ассоциировалось с весом менее 70 кг, возрастом старше 64 лет, женским полом и негроидной расой; более низкие показатели АЧТВ ассоциировались с диабетом и курением [10]. Эти факторы следует учитывать при разработке схемы лечения гепарином.

Мониторинг гепаринотерапии

Мониторинг при гепаринотерапии, как правило, основывается на определении АЧТВ, которое характеризует активность фибриногена, протромбина, факторов V, VIII, IX, X, XI и XII, а также ингибирующее влияние гепарина на указанные факторы. На АЧТВ влияют индивидуальные особенности пациента (например, сопутствующие заболевания, нарушения свертывания крови), параметры забора и доставки крови (время взятия образца, условия его хранения, длительность транспортировки) и особенности анализа (чувствительность реактивов, используемые методы) [11]. Использование фиксированной нормы АЧТВ не рекомендуется [4]. ACCP и Американская коллегия патофизиологов (American College of Pathologists) рекомендуют проводить калибровку для каждого набора реактивов/коагулометр путем определения значений АЧТВ, которые соответствуют терапевтическому уровню гепарина [4, 12]. При лечении ОВТЭ рекомендуемая активность антифактора Ха составляет 0,3–0,7 МЕ/мл. Хотя оптимальный диапазон для вмешательств на коронарных артериях неизвестен, его верхний предел, по-видимому, составляет 0,6 МЕ/мл [4].

Анализ на АЧТВ следует сделать через 6 ч после начала введения НФГ и далее проводить через каждые 6 ч после коррекции дозы. Если два подряд значения АЧТВ находятся в терапевтическом диапазоне, то в последующем можно оценивать АЧТВ через каждые 24 ч с соответствующим изменением дозы при необходимости [9].

С целью мониторинга при гепаринотерапии могут использоваться и другие тесты [33]. При введении НФГ в высоких дозах (например, во время чрескожных вмешательств на коронарных артериях или открытых операциях на сердце) контроль может основываться на активированном времени свертывания (activated clotting time — ACT). Мониторинг лечения НФГ может также проводиться с помощью определения антифактор-Ха и антифактор-IIa активности гепарина [11]. Перед началом введения гепарина следует определить количество тромбоцитов, АЧТВ, гемоглобин и гематокрит. Во время лечения гепарином повторное исследование уровня гемоглобина/гематокрита и числа кровяных пластинок рекомендуется проводить не реже одного раза в сутки. Любое изменение в состоянии пациента или его гемодинамических показателях, значительное кровотечение должно служить основанием для срочного определения гемоглобина/гематокрита, числа тромбоцитов и АЧТВ с последующей коррекцией дозы, если она необходима [9].

Практические вопросы

Можно ли вводить лечебные дозы гепарина подкожно?

Недавно были пересмотрены взгляды относительно допустимости подкожных инъекций гепарина при лечении ОВТЭ. В исследовании фиксированных доз гепарина (Fixed-Dose [FIDO] Heparin study) — рандомизированном открытом клиническом испытании — принимали участие 345 пациентов, получавших подкожные инъекции НФГ (начальная доза 333 ЕД/кг с последующим введением фиксированной дозы 250 ЕД/кг каждые 12 ч) [13]. В контрольной группе 352 пациентам назначался эноксапарин или далтепарин (100 МЕ/кг подкожно каждые 12 ч). Исследование показателей гемостаза (например, АЧТВ или концентрация гепарина) не проводилось. Пациентам назначался варфарин с целью длительной антикоагуляции, и после достижения терапевтического диапазона международного нормированного отношения (МНО) выше 2,0 на протяжении как минимум двух дней подряд НФГ или ГНММ отменяли. Оценка состояния пациентов проводилась на 3-й день, через 1 и 3 мес. после начала исследования. Частота повторных ОВТЭ была сходной в обеих группах (3,8 % в группе НФГ и 3,4 % в группе ГНММ). Авторы пришли к заключению, что при лечении ОВТЭ НФГ в фиксированной дозе при подкожном введении столь же эффективен и безопасен, как и ГНММ [13].

В настоящее время подкожное введение НФГ не рекомендуется использовать как лечение первой линии вместо внутривенной инфузии НФГ или введения ГНММ при ОВТЭ. Однако такой способ антикоагуляции может быть ценен в случаях ограниченности ресурсов, сложностей с венозным доступом или почечной недостаточности, поэтому клиницисты не должны о нем забывать [14, 15].

Как проводить мониторинг гепаринотерапии у пациентов, резистентных к гепарину?

Те пациенты, которым для поддержания желаемого уровня АЧТВ необходимо вводить необычайно высокие дозы НФГ (> 35 тыс. ЕД в сутки), считаются резистентными к гепарину [4, 16]. Механизмы, лежащие в основе гепаринорезистентности, представлены ниже. Ведение таких больных основано главным образом на результатах клинического испытания Levine et al. [17]. Испытуемые, которым при постоянной инфузии требовалось более 35 тыс. ЕД НФГ в сутки, были в случайном порядке (методом рандомизации) распределены в группу мониторинга уровня антифактора Xa (целевой уровень 0,35–0,67 ЕД/мл) или в группу мониторинга АЧТВ (целевой диапазон 60–85 с). Эти диапазоны эквивалентны уровню гепарина от 0,2 до 0,4 ЕД/мл (по протаминовому титрованию).

Потенциальные причины резистентности к гепарину [4]:
— дефицит антитромбина;
— ускоренное выведение гепарина;
— увеличение количества гепаринсвязывающих белков;
— повышенный уровень фактора VIII;
— повышение концентрации фибриногена;
— резистентность, вызванная лекарствами.

Авторы выяснили, что в той группе, где дозирование зависело от концентрации антифактора Xa, НФГ было введено меньше. Частота повторных эпизодов ОВТЭ и геморрагических осложнений в двух группах существенно не отличалась [17]. Таким образом, у пациентов с резистентностью к гепарину при проведении мониторинга не следует опираться на АЧТВ. Вместо этого следует отдать предпочтение оценке концентраций антифактора Xa при их оптимальном уровне в пределах 0,35–0,7 МЕ/мл [4].

Как проводить мониторинг гепаринотерапии у пациентов с почечной недостаточностью?

Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) не следует назначать ГНММ, но они могут получать НФГ, дозу которого снижают на 50 % [4]. Thorevska et al. [18] исследовали 331 пациента с расчетным показателем клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин, которые получали НФГ по различным показаниям. Частота возникновения легких и тяжелых кровотечений составила 65,4 на 1000 пациенто-дней антикоагулянтной терапии. Авторы обнаружили, что с повышенным риском геморрагических осложнений ассоциировались женский пол, более продолжительное введение НФГ и ухудшение функции почек. Согласно результатам анализа подгрупп ESSENCE и TIMI 11B, частота кровотечений у пациентов с почечной недостаточностью, получающих НФГ или ГНММ, примерно в 6 раз выше, чем у пациентов без почечной недостаточности [19]. В связи с этим клиницистам следует учитывать высокий риск кровотечений у пациентов с почечной недостаточностью, назначая им гепарин и его производные. У таких пациентов необходимо проводить более активный мониторинг показателей АЧТВ и регулярный физикальный осмотр, позволяющий своевременно выявить признаки кровотечения.

Как проводится дозирование НФГ у пациентов с ожирением?

Адекватный метод дозирования НФГ у больных с ожирением является предметом дискуссий. Yee и Norton [20] описали протокол дозирования, согласно которому пациенты, вес которых превышал идеальный на 10 кг и более, получали дозу гепарина, рассчитанную с помощью специального калькулятора. Однако после сравнения со значениями АЧТВ у пациентов с ожирением, получавших дозы гепарина в соответствии со своей реальной массой тела, авторы рекомендуют дозировать НФГ, исходя из реальной массы тела, но установить предельные верхние значения, чтобы избежать передозировки. Согласно результатам анализа подгрупп ESSENCE и TIMI 11B, частота кровотечений и других клинических конечных точек у пациентов с ожирением не отличалась от таковой у пациентов без ожирения [19]. Результаты других исследований, хотя и небольших, были сходными [21, 22]. Американская коллегия кардиологов и Американская кардиологическая ассоциация рекомендуют устанавливать верхний предел дозы для болюса и инфузии при остром коронарном синдроме (табл. 1) [9]. В обзоре лечения ОВТЭ у отдельных категорий больных Rondina et al. рекомендуют использовать истинный вес пациента при расчете дозы НФГ [16].

Как проводить антикоагуляцию в периоперационном периоде?

У пациентов, получающих варфарин, он должен быть отменен за 5 дней до операции, чтобы дать возможность МНО вернуться в нормальные пределы. Если у пациента высокий риск кардиогенной эмболии (искусственный клапан, фибрилляция предсердий, ОВТЭ), на время отмены варфарин заменяют внутривенной инфузией НФГ или подкожным введением ГНММ (предпочтительно). ГНММ отменяют за 24 ч перед операцией, причем последняя его доза должна составлять половину обычной, а инфузию НФГ проводят за 4 ч перед началом хирургического вмешательства. Если есть необходимость продолжать антикоагуляцию в послеоперационном периоде, можно вернуться к введению ГНММ или НФГ через 24 ч после малых и через 48–72 ч после больших операций. Спустя 24–48 ч после операции можно вернуться к приему варфарина [4].

Каковы особенности применения НФГ в сочетании с ингибиторами рецепторов IIb/IIIa у кардиологических пациентов?

Первоначальные лечебные мероприятия при остром коронарном синдроме включают ацетилсалициловую кислоту и клопидогрель, антикоагуляцию с помощью НФГ или ГНММ и в части случаев инфузию ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa (ГП IIb/IIIa) рецепторов тромбоцитов (например, абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) [9]. ГП IIb/IIIa подавляют последний этап агрегации тромбоцитов [23]. Ввиду высокого риска осложнений при неправильном использовании этот класс лекарственных средств наряду с НФГ отнесен к числу лечебных вмешательств, требующих особой бдительности [2].

Введение ингибиторов ГП IIb/IIIa может быть начато в приемном отделении, в кардиоинтенсивном блоке или в катетеризационной операционной. При чрескожной коронарной ангиопластике сначала вводится болюс НФГ и далее дозирование осуществляется под контролем ACT. Назначение ингибиторов ГП IIb/IIIa вместе с НФГ во время вмешательства снижает риск тромботических событий, но повышает риск геморрагических осложнений. Результаты клинического испытания EPIC свидетельствовали, что риск тяжелых кровотечений у пациентов, которые получали абсиксимаб плюс стандартные дозы гепарина во время коронарной ангиопластики, достигал 14 % по сравнению с 7 % у пациентов, которым вводили только НФГ [24]. В клиническом испытании EPILOG сравнивали стандартную схему лечения НФГ (болюс 100 ЕД/кг, не более 10 тыс. ЕД; далее болюсное введение НФГ для поддержания целевого уровня ACT 300 секунд) с плацебо или абсиксимабом, а также низкодозовую гепаринотерапию (болюс 70 ЕД/кг, не более 7 тыс. ЕД; далее болюсное введение для поддержания ACT около 200 секунд) с абсиксимабом. Дополнение НФГ абсиксимабом позволило снизить 30-дневный риск композитной конечной точки (смерть, инфаркт миокарда или реваскуляризация). В группе низкодозовой гепаринотерапии зарегистрировано меньше геморрагических осложнений без увеличения частоты тромботических событий [25]. Благодаря этим результатам клинического испытания EPILOG применение НФГ в более низкой дозе (болюс 50–70 ЕД/кг, поддержание АСТ около 200 с) на фоне ингибиторов ГП IIb/IIIa стало новым стандартом антитромботической терапии во время чрескожной коронарной ангиопластики [23]. Пока нет клинических рекомендаций относительно дозирования НФГ при его применении в комбинации с ингибиторами ГП IIb/IIIa в иных условиях (например, в приемном отделении) или клинических ситуациях. Если вместо ГНММ используется НФГ, величина болюса зависит от того, планируется ли проведение ангиографии.

В ходе клинического испытания ACUITY НФГ в сочетании с ингибитором ГП IIb/IIIa применяли в виде болюса (60 ЕД/кг) и последующей инфузии (12 ЕД/кг/ч) с поддержанием АЧТВ на уровне 50–75 секунд [26]. В клиническом испытании SYNERGY НФГ на фоне ингибитора ГП IIb/IIIa назначался в виде болюса (60 ЕД/кг, не более 5 тыс. ЕД) и инфузии (12 ЕД/кг/ч, сначала не более 1000 ЕД/ч) с целевым АЧТВ в 1,5–2 раз больше, чем в контрольной группе, или 50–70 с до катетеризации. Дополнительные болюсы НФГ вводились во время ангиопластики, если необходимо было добиться АСТ ниже 250 с [27]. Несмотря на то что дизайн этих исследований не предусматривал изучения оптимального дозирования НФГ при его применении совместно с ингибитором ГП IIb/IIIa, клиницисты могут воспользоваться данными протоколами для разработки собственной тактики гепаринотерапии.

Чтобы избежать ненужного повышения риска кровотечений, связанного с комбинированным введением НФГ и ингибитора ГП IIb/IIIa, следует удостовериться, что больному действительно необходим ингибитор ГП IIb/IIIa. Если он необходим, дозы НФГ должны быть определены ответственным врачом на основе внутренних и/или международных руководств.

Заключение

Новые положения и клинические руководства, основанные на данных последних исследований, сделали существенный вклад в повышение безопасности и эффективности применения антикоагулянтов. НФГ остается важнейшим лекарственным средством, незаменимым при многих заболеваниях, состояниях и вмешательствах, требующих антикоагуляции. Внимательное отношение к дозированию гепарина и тщательный мониторинг позволяют снизить риск осложнений и увеличить вероятность успеха. Клиницистам следует регулярно обращаться к национальным и международным клиническим рекомендациям по антитромботическому лечению при выборе дозы НФГ и тактики мониторинга во время такого непростого вмешательства, как гепаринотерапия.