Журнал «Медицина неотложных состояний» 3-4(22-23) 2009

Сепсис остается основной причиной госпитальной летальности среди детей в США [1–3]. В недавних работах R.S. Watson с коллегами, посвященных американским детям с тяжелым сепсисом, описывается более 42 000 случаев в 1995 году при уровне летальности 10,3 %, что составило 7 % от всей детской смертности, и затратах на лечение 1,97 миллиарда долларов [4]. В 1999 году частота его встречаемости возросла (47 700 пациентов) при снижении летальности до 9,0 %, сокращении длительности лечения на одни сутки и росте стоимости терапии одного ребенка на 4300 долларов. Затраты на лечение составили 2,3 миллиарда долларов [5].

До недавнего времени среди клиницистов не было консенсуса в отношении дефиниции педиатрического сепсиса. У детей использовались определения сепсиса, основанные на решениях согласительной конференции ACCP/SCCM 1991 года [6] с разнообразными вариациями критических пороговых значений синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). Появление согласованного определения сепсиса и органной дисфункции в детском возрасте связано с решениями Международной консенсусной конференции по педиатрическому сепсису, опубликованными в январе 2005 года [7]. В предлагаемом обзоре представлена эволюция терминологии педиатрического сепсиса и современная его дефиниция, обсуждаются потенциальные проблемы, связанные с ней, и возможные направления ее модификации в будущем. Были проанализированы результаты клинических исследований, касающихся сепсиса у детей, имеющиеся в базе данных Medline с 1992 по июнь 2005 года. При поиске использовались следующие ключевые слова: clinical trials; sepsis; children; infant; neonatal. Анализ проводили также на основе данных Cochrane controlled trials register, опубликованных к апрелю 2005 года, и собственного архива литературы.

Прошлое

В 1989 году R. Bone с коллегами в попытке идентифицировать пациентов, гетерогенных по классической симптоматике сепсиса, но обнаруживающих доказательства системного ответа на инфекцию, выделили понятие ССВО [8]. Чуть позже данная концепция была одобрена согласительной конференцией Американского торакального общества и Общества критической медицины США [6]. Предложенная терминология оказалась очень удобной для стратификации исследуемых групп больных, однако ее вклад в практику интенсивной терапии септических состояний оказался несколько скромнее, чем ожидалось. Одна из главных причин этого — отсутствие учета конкретной специфики клинического течения заболевания [9, 10]. Первые публикации, указывающие на целесообразность использования данной концепции в педиатрической практике, появились почти сразу после публикации решений согласительной конференции [11, 12]. В попытке сделать данную терминологию более приемлемой в педиатрической практике были предложены модификации, включающие возрастзависимые переменные симптомов ССВО [11–13], а ряд клиницистов генерировал оригинальные дефиниции, приспособленные к конкретным условиям проводимых исследований [14–16]. В связи с этим корректное сравнение результатов исследований в данной области оказалось чрезвычайно затруднительным. Поэтому имелась настоятельная необходимость идентификации единого определения педиатрического сепсиса, включая ССВО, инфекцию, сепсис, тяжелый сепсис, септический шок и полиорганную недостаточность, для помощи в стандартизации критериев включения в клинические испытания.

Первый реальный шаг в реализации данной концепции связан с решениями Международной конференции по определению сепсиса, спонсированной SCCM, ESICM, ACCP, Американским торакальным обществом и Обществом по хирургическим инфекциям США [17]. Именно в ее рамках была четко декларирована необходимость в учете возрастных особенностей пациентов с сепсисом («критерии должны быть применимы к взрослым, детям и новорожденным» [17]), был представлен список некоторых признаков и симптомов, характеризующих педиатрический сепсис, и рекомендованы шкалы органной дисфункции и оценки тяжести состояния. А также были разграничены диагностические критерии септического шока у взрослых и детей раннего возраста. Однако в представленном конференцией отчете не было достигнуто согласия в вопросах определения системного воспалительного ответа в педиатрической практике и оценке валидности рекомендуемых систем оценки тяжести состояния и органной дисфункции у детей с сепсисом.

Настоящее

Пытаясь удовлетворить эту потребность, в феврале 2002 года в Сан-Антонио, штат Техас, собралась группа из 20 экспертов. Комиссия состояла из педиатров, имеющих публикации по интенсивной терапии, исследователей с опытом клинических испытаний, консультантов из Министерства продовольствия и медикаментов США и некоторых участников конференции экспертов SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS 2001 года. Целью Международной консенсусной конференции по педиатрическому сепсису (IPSSC) являлась выработка согласованных определений и критериев компонентов сепсиса, которые могли бы постоянно использоваться в педиатрической практике на основе решения следующих вопросов:

Как могут быть разделены на возрастные группы дети с сепсисом?

Каковы специфические определения ССВО, инфекции, сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока в педиатрии?

Каковы специфические критерии органной недостаточности и валидные шкалы оценки тяжести состояния при сепсисе у детей?

Каковы приемлемые критерии включения и конечные точки для клинических испытаний при педиатрическом сепсисе?

В январе 2005 года был опубликован заключительный отчет об итогах работы комиссии [7]. С учетом особенностей течения сепсиса было предложено 6 клинически и физиологически значимых возрастных групп детей (категория доказательности D) (табл. 1).

Данные возрастные группы были выделены с учетом особенностей возможного риска инвазивных инфекций, возрастной специфичности, антибиотикотерапии и возрастных кардиореспираторных физиологических изменений. Важной особенностью возрастной градации является разделение новорожденных на две группы — возраст до 7 дней и от 7 дней до 1 месяца. Это свидетельствует о поддержке экспертами концепции раннего и позднего сепсиса новорожденных.

В основу обсуждения и утверждения педиатрической дефиниции сепсиса были взяты критерии ССВО, которые использовались в клиническом испытании рекомбинантного человеческого активированного протеина С при тяжелом сепсисе у детей [18] (табл. 2). В согласованном определении ССВО для детей, приведенном в табл. 2, педиатрические особенности выделены жирным шрифтом. Экспертами было принято во внимание, что у детей тахикардия и тахипноэ являются часто присутствующими симптомами при многих патологических процессах, поэтому основные отличия в определении ССВО между взрослыми и детьми состоят в том, что для постановки диагноза ССВО у детей необходимы либо изменения температуры, либо изменения показателей числа лейкоцитов (ССВО не может быть диагностирован только на основе наличия одышки и тахикардии у ребенка). К тому же некоторые критерии должны быть модифицированы с учетом детской физиологии. В частности, брадикардия может быть признаком ССВО у новорожденных, но не в других возрастных группах (для них это уже предтерминальное состояние). Температура, измеренная на пальце ноги темпоральным или аксиллярным доступом, должна считаться недостаточно точной [19]. Гипотермия (температура ниже 36,0 °С) может также свидетельствовать о серьезной инфекции, особенно у младенцев [20]. Дети с центральной температурой > 38,0 °C могут считаться лихорадящими. Однако температура > 38,5 °С увеличивает специфичность и влияет на характер интенсивной терапии. Центральную температуру необходимо измерять ректальным, оральным, мочепузырным или центральным катетером [19].

В табл. 3 представлены пороговые диагностические значения ССВО для детей различных возрастных групп. Эти данные были выбраны после тщательного обзора литературных данных [21–25]. Так как по этому вопросу нет доказательных данных, то представленная информация основана на мнении экспертов и медицинской литературе (категория доказательности Е).

Экспертная комиссия приняла первоначальные критерии инфекции, установленные R. Bone, а также первоначальное определение сепсиса (системный воспалительный ответ с подозреваемой или доказанной инфекцией). Тяжелый сепсис — это сепсис плюс одно из следующих осложнений: кардиоваскулярная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром или дисфункция двух и более других систем (респираторной, ренальной, неврологической, гематологической, гепатобилиарной). Септический шок был идентифицирован как сепсис в присутствии кардиоваскулярной недостаточности (т.е. тяжелый сепсис с сердечно-сосудистой недостаточностью). У детей невозможно установить наличие септического шока на основе системной гипотензии, как это принято у взрослых, потому что артериальное давление у них зачастую поддерживается на нормальном уровне до состояния декомпенсации, поэтому шок у ребенка может наступить задолго до гипотензии. J.A. Carcillo с коллегами определили септический шок в педиатрии как тахикардию (которая может отсутствовать у пациентов с гипотермией) с признаками пониженной перфузии (снижение периферического пульса по сравнению с центральным, время капиллярного наполнения более 2 секунд, влажные и холодные конечности, сниженный диурез) [26]. У детей гипотензия является признаком позднего, декомпенсированного шока. Она хоть и не имеет значения в определении, но подтверждает состояние шока, если присутствует у ребенка с подозреваемой или доказанной инфекцией.

Экспертная комиссия отметила, что в литературе описано несколько педиатрических оценочных систем для множественной органной недостаточности (Multiple Organ Failure Score (MODS) [27], Pediatric Multiple Organ Dysfunction Score (P-MODS) [28], Pediatric Logistic Organ Dysfunction Score (PELOD) [29]). Однако только информационная ценность системы PELOD (табл. 4) была доказательно обоснована в ходе мультицентрового исследования [29]. Рекомендованные критерии органной дисфункции (категория доказательности С) были выбраны на основе баланса между специфичностью, чувствительностью и доступностью тестов, заключенных в шкалах PELOD и P-MODS (табл. 5).

Оценка возможности гибели пациента = 1ч (1 + exp[7,64 – 0,30хPELOD]).

Рекомендуемым условием для включения детей с тяжелым сепсисом в клинические испытания эффективности терапевтических агентов явилось наличие двух наиболее важных органных поражений — кардиоваскулярной и/или респираторной недостаточности (необходимость в респираторной поддержке). Другие органные дисфункции должны просто мониторироваться в течение клинического исследования. Приемлемые для исследования педиатрического сепсиса пациенты должны представлять различные возрастные группы риска по тяжелой инфекции.

Было отмечено, что выбор наиболее приемлемой конечной точки исследования остается трудной и противоречивой задачей. Использование летальности как первичной конечной точки в исследовании педиатрического сепсиса не всегда является абсолютно обоснованным. В качестве примера были продемонстрированы результаты третьей фазы рандомизированного исследования белка, увеличивающего проницаемость (rBPI21) при тяжелой менингококцемии. Несмотря на достаточный размер выборки, почти в 400 случаях менингококцемии с вариациями от средней тяжести до тяжелой статистически значимой разницы в летальности между сравниваемыми группами больных достигнуто не было. Отчасти это происходило из-за высокой летальности во время или вскоре после включения в исследование, даже несмотря на доказанный эффект от назначения препарата, включая значительное (хотя и послебольничное) улучшение функционального исхода [30, 31].

Хотя летальность не всегда может быть единственной конечной точкой исследования педиатрического сепсиса, это наиболее важный исход, который нужно учитывать. Экспертная комиссия обсудила возможность использования комбинированных исходов, таких как количество дней без органной дисфункции или без вентиляции легких. Эти способы оценки включают косвенно летальность при наихудшей оценке анализируемого показателя (0 дней без органной дисфункции). Рекомендовано было принимать во внимание в последующих исследованиях и долгосрочные исходы, такие как общий уровень функционирования систем и общее состояние через 3 или 6 месяцев. Эксперты решили, что селективные биомаркеры, такие как прокальцитонин, D-димеры, интерлейкин-6, интерлейкин-8, также могут использоваться в качестве фармакодинамических конечных точек или играть роль вторичных (суррогатных) конечных точек в клинических испытаниях [32–36]. Однако они не предсказывают клинически значимых исходов, и их значение не исследовалось в крупных проспективных испытаниях в педиатрии [35, 36].

Будущее

Рекомендованная IPSSC дефиниция преследовала цель «…помочь в стандартизации обсервационных исследований так же хорошо, как помочь в усовершенствовании клинических испытаний, посвященных терапевтической интервенции» [7]. Однако в связи с тем, что предлагаемая терминология обладает невысокой степенью доказательности, возникает проблема определения чувствительности и специфичности категорий этой дефиниции в конкретных клинических ситуациях. В связи с этим вопросы педиатрического сепсиса повторно обсуждались в сентябре 2004 г. в Бостоне. В частности, обсуждалась проблема целесообразности проведения вслед за клиническими исследованиями, в которых использовались устаревшие определения, повторных — на базе современной терминологии [37].

Другая проблема — это интерпретация определений тяжелого сепсиса и септического шока. В отличие от взрослых дети могут находиться в состоянии шока без системной гипотензии. Таким образом, границы между тяжелым сепсисом и шоком могут быть искусственными, и эти два определения у детей могут описывать один и тот же клинический синдром.

И наконец, оценка необходимости обеспечения дополнительной однородности при делении детей на возрастные группы. Во-первых, клинические параметры, используемые для выявления ССВО и органной дисфункции данной дефиниции, построены на факте их значимого отличия от нормальных возрастных физиологических показателей [22, 23, 25]. В то же время нет доказательных данных, что именно эта комбинация физиологических и лабораторных показателей способна поддерживать именно эти принципы группировки детей по возрасту. Во-вторых, по определению, большинство нормативных показателей отличается на два квадратичных отклонения от среднепопуляционных, но при этом недостаточно популяционных исследований по определению их значений и размаха колебаний у здоровых детей применительно к данным возрастным группам. Кроме того, критические пороговые значения для пациентов 15–18 лет существенно отличаются от ранее рекомендованных и общепринятых во «взрослой» практике диагностических параметров [6].

И, наверное, самая важная проблема — это то, что должно быть определено, какие особенности течения педиатрического сепсиса для каких возрастных групп детей характерны. Например, отмеченные нами ранее затруднения в разграничении шока и тяжелого сепсиса, вероятнее всего, характерны только для младенцев, или то, что программа вакцинации изменит эпидемиологию сепсиса только у новорожденных и младенцев.

Как будут эти дефиниции развиваться и как они изменятся в будущем? В настоящее время по крайней мере ясно то, что границы дефиниции сепсиса будут нуждаться в соединении с определениями специфических сайтов инфекции. Одна из потенциальных причин возможной ущербности новой терминологии состоит в том, что имеется большое количество клинических испытаний терапевтических агентов и стратегий, в которых изучаемая выборка была неоднородной либо по характеристикам макроорганизма, либо по локализации и типу инфекции. Только после проверки на субъектах популяции и типах инфекции должна быть определена применимость дефиниции сепсиса для стратификации изучаемой популяции и установления критериев включения.

Следующая область, которая, видимо, будет быстро изменяться, — это идентификация чувствительности и специфичности биомаркеров воспаления и инфекции в целях быстрого выявления специфики инфекции и ответа на терапию.

Несомненно, что основанные на клинической стадийности системы для точной характеристики сепсиса и септического шока будут нуждаться в стратификации пациентов как по риску основного заболевания, так и по адверсивным исходам и их потенциальному ответу на терапию. Это предполагает, что в будущих клинических испытаниях по сепсису должна применяться модифицированная применительно к педиатрическому сепсису система PIRO. Она стратифицирует пациентов на основе предрасполагающих условий (Predisposition), природы и чувствительности инфекции (Infection), характера и выраженности ответа макроорганизма (Response), степени сопутствующей органной дисфункции (Organ disfunction). Потенциальная польза предлагаемой модели — дифференциация заболеваемости, происходящей от инфекции, и заболеваемости вследствие ответа макроорганизма на инфекцию. Кроме того, эта система принимает во внимание преморбидные условия, которые могут увеличивать риск неблагоприятного исхода вне зависимости от инфекционного процесса [38, 39]. Концепция PIRO, которая включает в себя генетическую предрасположенность, локализацию инфекции, тип организма, нуждается в тестировании в будущих клинических испытаниях по педиатрическому сепсису с последующим переосмыслением в будущих повторных дефинициях педиатрического сепсиса.

Заключение

Вплоть до 2005 года литература была насыщена различными определениями педиатрического сепсиса, не обеспечивающими всесторонности и группоспецифичности терминологии и не являющимися надежными и точными факторами стратификации в клинических испытаниях. Однако и современная терминология сепсиса у детей построена на доказательствах категории С, D и Е и также требует дальнейшего совершенствования и проведения серии доказательных исследований. Может быть, в ближайшее время будут выделены и протестированы более объективные биологические маркеры септического процесса и системной органной недостаточности. А до этого данная терминология будет служить фундаментом для дальнейших исследований педиатрического сепсиса.