Журнал «Здоровье ребенка» 4(19) 2009

Все идеи в науке родились в драматическом
конфликте между реальностью и нашими
попытками ее понять.
Альберт Эйнштейн

Неудачи последних лет в борьбе с возбудителями инфекционных болезней заставляют серьезно задуматься о причинах, обесценивающих наши усилия по созданию «мира без эпидемий». Почему это происходит? Лишь очень немногие из микроорганизмов (приблизительно 1/30000 часть) представляют угрозу для людей. По-видимому, они должны обладать какими-то существенными отличиями, определяющими способность вызывать болезнь или даже смерть своих жертв.

По замечанию Клода Бернарда, болезнь является обязательным проявлением жизни, спутником ее эволюции и развивается в соответствии с усложнением функции и структуры живых существ. То есть если болезнь рассматривать не только с узко антропоцентрической точки зрения, то болеют на всех этажах эволюционной лестницы — начиная с наиболее простых форм жизни: вирусов, бактерий, амеб. Вместе с тем микроорганизмы не знают смерти как разделения пространства и времени. Бактерии, размножаясь делением, и вирусы, реплицируясь с использованием ферментативного аппарата клеток хозяина, фактически являются бессмертными. Поэтому смерть или болезнь как факторы биологической эволюции значимы только для их жертв, то есть для их хозяев. А сами они существуют, в нашем понимании, вне времени.

Первичным и основным звеном развития инфекционной болезни является повреждение. В наиболее общем смысле повреждение живого тела на любом уровне (молекулярном, субклеточном, клеточном, органном, организменном, популяционном) представляет такое изменение его строения и функции, которое не способствует, а мешает существованию и жизни организма в окружающей среде.

Повреждение макроорганизма при инфекционном процессе начинается с изменения строения и свойств различных молекул в клетках тканей, в которых размножаются микроорганизмы, при этом клетки могут погибать. Повреждение на уровне отдельных клеток и тканей у многоклеточных практически всегда проявляется на организменном уровне. Например, вирус полиомиелита внедряется в нервные клетки передних рогов спинного мозга и размножается в них. В результате гибели этих клеток развивается повреждение моторных центров передних рогов с параличами и атрофией скелетной мускулатуры и другими проявлениями болезни.

В то же время развитие, течение и исход болезни в значительной степени, кроме процессов повреждения, определяются реактивными процессами. В самой общей форме реактивность есть способность организма как целого отвечать изменением жизнедеятельности на воздействие окружающей среды. По своей сути термин «реактивность» означает механизм устойчивости (резистентности) и приспособления организма к вредным влияниям среды.

Реактивность микроорганизмов, закрепляясь естественным отбором миллиарды лет, носит не простой характер, хотя их самих нередко в литературе называют примитивными формами жизни. Правильнее их называть более древними формами жизни. Например, в настоящее время у ортопоксвирусов идентифицировано по крайней мере четыре гена, белковые продукты которых способны ингибировать апоптоз клеток по самым различным механизмам, и пять генов, способных контролировать развитие воспалительных реакций организма хозяина. Бактерии способны замедлять воспаление, противодействовать хемотаксису фагоцитов, предотвращать иммунную реакцию и делать еще многое другое, что повышает их устойчивость к защитным и агрессивным факторам среды макроорганизма.

Чем сложнее организован организм, тем большим арсеналом средств активного реагирования на повреждение он располагает. У многоклеточных таким арсеналом противодействия микроорганизмам стала система иммунитета. Термином «иммунитет» и его синонимами (невосприимчивость, толерантность, устойчивость, резистентность, неуязвимость и др.) обозначают способность живых существ противостоять агрессии со стороны представителей других, не только биологических, видов. Классификация явлений невосприимчивости (по механизмам их защитного действия) позволяет выделить конституциональные, фагоцитарные и лимфоидные факторы, образующие взаимодополняющие защитные системы. Однако, даже действуя скоординированно, все системы иммунной защиты нередко оказываются не в состоянии предотвратить развитие болезни у макроорганизма. При инфекционном процессе это вызвано тем, что два организма, способные как к повреждению, так и к реактивным ответам, вступают в особую биотическую связь, при которой повреждается один из них. Так, для вируса, проникшего в клетку, болезнью будет неспособность синтезировать макромолекулы, собирающиеся в вирусную частицу. У многоклеточных организмов такую болезнь вируса может вызвать, например, программируемая гибель клеток (апоптоз), инфицированных этим вирусом. Повреждение размножившегося в клетках хозяина инфекционного патогена способны вызывать антитела и система комплемента. В этом случае причиной болезни патогена будут нейтрализация и опсонизация, лизис инфицированных клеток, усиление воспалительного и иммунного ответов на него хозяина. Макроорганизм в этой биотической связи выступает как хозяин, микроорганизм — как паразит. Их взаимодействие носит антагонистический характер и называется инфекционным процессом (от лат. infecto — вносить нечто вредное, заражать).

Результат повреждения клеток — высвобождение энергии в окружающую среду. Поэтому паразитическое существование и его воздействие на структуры клеток хозяина создает микроорганизму много преимуществ: он получает ряд метаболитов без значительных энергетических затрат со своей стороны, а также использует территорию для обитания и размножения. Поэтому не может быть паразитизма без повреждения хозяина!!! Из этого же следует вывод: повреждение хозяина, которое мы наблюдаем, может быть результатом паразитизма и развивающегося при этом патологического процесса. Даже при отсутствии на данный момент клинических проявлений заболевания. Поэтому если взглянуть на проблему с эволюционной точки зрения, то переход к паразитизму для микроорганизма — это, безусловно, успех. Болезнь же хозяина — оборотная сторона этого успеха.

Теперь рассмотрим, что же нужно паразиту для образования такой биотической связи. В отличие от неживой окружающей среды (почва, воздух, гниющие субстраты), хозяин для микроорганизма — высокоспециализированная среда обитания, которая способна активно реагировать на него и контролировать его размножение. Реакция же паразита на противодействие хозяина должна обеспечить ему возможность паразитического существования, что часто делает его для хозяина патогенным.

Патогенность — это способность некоторых микроорганизмов (патогенов) вызывать болезнь. Однако любая болезнь, в том числе и инфекционная, — это свойство живого организма. Поэтому патогенность — не столько (иногда — не сколько) свойство микроорганизма, но и функция организма хозяина, иммунный статус которого «разрешает» или «может разрешить» тот или иной патогенез инфекции. Вирулентность — термин, определяющий меру патогенности.

Чем более микроорганизм патогенен, тем большие повреждения и нарушения он вызывает у макроорганизма. Чем организм хозяина менее способен предотвратить эти нарушения, тем тяжелее протекает инфекция, тем выраженнее проявления болезни. Адаптировать микроорганизм к организму того или иного вида животного — значит, сделать данный микроорганизм для него патогенным. Однако известны так называемые авирулентные, или апатогенные, штаммы возбудителей инфекций (например, их вакцинные штаммы), способные размножаться в организме животного или человека, не причиняя ему вреда. Это явление можно рассматривать как взаимную адаптацию микро- и макроорганизма. Именно этот механизм лежит в основе уникального метода адаптации и приспособления макроорганизма к инфекциям при вакцинопрофилактике заболеваний.

Другой сложный феномен взаимной адаптации макро- и микроорганизма — это носительство инфекции. Его можно рассматривать как одну из форм паразитизма, отражающую возможность выживания и сохранения тех паразитов, которые не приводят к гибели своих естественных хозяев.

Понимание сути патогенности только как механизма, посредством которого реализуется возможность микроорганизма к паразитическому существованию, наводит на мысль, что эта форма биотической связи временна, так как способна погубить хозяина и, следовательно, самого паразита. Поэтому длительное время считалось, что в ходе эволюции она должна быть вытеснена другими формами симбиоза, не наносящими вреда хозяину. А сам процесс формирования таких форм симбиоза хозяина и паразита носит характер сопряженной эволюции (коэволюции), то есть их «притирки». Однако микроорганизмы способны не только утрачивать патогенность, что предполагает теория коэволюции паразитов и их хозяев (понимающая конечный результат этого процесса как потерю микроорганизмом паразитических свойств), но и приобретать ее. Об этом свидетельствует то обстоятельство, что многие факторы патогенности бактерий детерминируются их локализованными генами, способными к внутривидовому и к межвидовому обмену. Также противоречит теории коэволюции и древность некоторых возбудителей инфекций, существующих в настоящее время. Поражения, напоминающие туберкулезные, найдены у ящеров мезозойской эры, населявших землю 185 млн лет назад. Это явление также может быть интерпретировано как доказательство длительной ассоциации возбудителя с человеком, не приведшей к утрате паразитом патогенности. То есть вирулентность отдельных инфекций варьирует, но сохраняется миллионы лет.

Существуют факты, которые трудно объяснить, если отбросить возможность коэволюции вообще и исходить только из гипотезы о закреплении естественным отбором патогенности за паразитическими микроорганизмами. Основное препятствие гипотезе создает то обстоятельство, что вызываемые этими микроорганизмами патологические симптомы, болезнь и смерть хозяина не придают им никаких дополнительных преимуществ в процессе трансмиссии. Эта группа возбудителей довольно большая. В нее входят как возбудители «новых» (легионеллез, болезнь Лайма, хантавирусная пневмония), так и «старых» инфекционных болезней (сибирская язва, мелиоидоз). На основе гипотезы закрепления патогенности естественным отбором трудно объяснить, зачем вирусу полиомиелита нужна инвазия и пролиферация в корешках спинного мозга. Полиовирус обычно реплицируется в клетках слизистого эпителия кишечника, а передается по фекально-оральному механизму. Размножившись в ЦНС, он не сможет передаться в другие организмы. То, что такой паразитизм не случайность и не свойство только вирусов, свидетельствуют примеры с бактериальными патогенами. Возбудители менингитов — Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis обычно «проживают» в носоглотке и передаются воздушно-капельным путем. Проникновение в спинномозговую жидкость, по крайней мере, для этих бактерий является началом их конца. Организм отвечает неспецифическим воспалительным ответом на их размножение в ликворе, что приводит к симптомам менингита и смерти хозяина. Эпидемическая цепочка, как и при инвазии вируса полиомиелита в корешки спинного мозга, обрывается.

Не объясняет гипотеза закрепления патогенности естественным отбором и приобретение микроорганизмами некоторых «факторов патогенности». Адгезины, продуцируемые уропатогенными E.coli и ответственные за болезненные проявления инфекции в мочевых путях, необходимы для поддержания возбудителя в кишечнике. Однако болезненные симптомы уроренальной инфекции генерируются через неспецифический воспалительный ответ на эти же адгезины и не создают никаких преимуществ E.coli. Их экспрессия может привести только к «очищению» мочевых путей от кишечной палочки. Какие преимущества дают E.coli 0157 токсины, вызывая гибель хозяина от гемолитической уремической комы? А «суперантигены», вызывающие сверхответ иммунной системы и, в конечном итоге, приводящие хозяина к гибели от сепсиса, почему они закрепляются естественным отбором в качестве «факторов патогенности»? Неспособность обеих рассмотренных гипотез (коэволюции паразита и хозяина и закрепления за паразитом патогенности естественным отбором) объяснить патогенные свойства одних микроорганизмов при их полной релевантности в объяснении патогенности других свидетельствует о многовариантности самого явления патогенности, препятствующей созданию какой-то «единой теории патогена».

Считается, что современной науке известно всего лишь от 1 до 3 % микроорганизмов, населяющих нашу планету. Соответственно от 97 до 99 % обитателей невидимого простым глазом мира нам неизвестны в том смысле, что мы еще не научились их распознавать. Учитывая разнообразие условий существования микроорганизмов, можно прийти к выводу о наличии нескольких стратегий паразитизма, зависящих от типа взаимодействия макро- и микроорганизма. К ним относят следующие:

1. Непродолжительный тип:
— острая инфекция;
— инаппарантная инфекция (бессимптомная инфекция с непродолжительным пребыванием вируса в организме, о чем мы узнаем по сероконверсии специфических антител в сыворотке).

2. Длительное пребывание инфекта в организме — хроническая инфекция (персистенция):
— латентное течение — ремиссия заболевания (отсутствие клинической симптоматики и активности инфекции);
— острое течение — первичная инфекция/рецидив заболевания (активность инфекционного процесса с клиническими проявлениями заболевания).

Следует думать, что патогенность (вирулентность), которая характеризуется быстрым инкубационным периодом и непродолжительной болезнью, завершающейся смертью или выздоровлением, — это только проявление определенной стратегии паразитизма, когда продолжительность инфекционного процесса лимитируется иммунной системой хозяина (вернее, эволюционно сложившейся для данного биологического вида нормой иммунного ответа). Продолжительность болезни при длительном взаимодействии хозяина и паразита будет ограничена продолжительностью его жизни и даже продолжительностью жизни его вида. В этих случаях предполагается длительное, возможно, на протяжении всей жизни хозяина, симбиотическое существование макро- и микроорганизма с возможной активацией паразита и развитием заболевания хозяина. В этих случаях говорят о персистирующем течении инфекционного процесса. Патологический процесс при этом длительный, его течение сопровождается обострениями и ремиссиями с нарастающими структурными органными нарушениями.

Персистенция (лат. persisto — постоянно пребывать, оставаться, длительное существование, присутствие) — длительное пребывание инфекта в организме животных и человека либо без клинических патологических проявлений (латентное течение, ремиссия инфекционного процесса), либо способных при определенных условиях (иммунный дисбаланс и иммунная недостаточность различной этиологии — стресс, переохлаждение, интеркуррентная инфекция, обстрение хронического заболевания и т.д.) к активации с исходом в заболевание (активное течение, обострение инфекционного процесса). В механизме развития и активации персистирующей инфекции значительная роль отводится блокированию процессов апоптоза клеток хозяина.

Латентная инфекция — это бессимптомная персистенция вируса, не сопровождающаяся его выделением в окружающую среду. При латентной инфекции вирус не удается обнаружить с помощью диагностических приемов в связи с тем, что он находится в дефектной форме или интегрирован в геном клетки. При этом, вероятнее всего, происходит размножение и накопление вирусов. Но даже при латентном течении инфекции, находясь неузнанным внутри клетки, патоген, будучи антигеном, способствует иммунному дисбалансу с активацией, а в последующем — и с возможной супрессией функций систем защиты. Кроме того, инфекционный агент может персистировать в неполностью собранном виде (в виде субвирусных частиц), поэтому дигностика латентных инфекций очень сложна. Под влиянием внешних воздействий вирус может выходить, проявляя себя клинически. Сегодня этот процесс изучен недостаточно и ему практически не уделяется внимание, а значит, не придается значение. Более того, считается, что при латентном течении инфекции, поскольку не наблюдается проявлений заболевания, инфицированный здоров, и никаких терапевтических действий не требуется. Например, главенствует концепция, что пораженные герпесвирусами 80 % человеческой популяции при отсутствии клинических проявлений здоровы. Да, нет проявлений острой инфекции. Но при этом не учитываются длительно прогрессирующий хронический процесс, вызываемый нахождением антигенов в клетках человека, и развитие уже соматической патологии.

При персистентных вирусных инфекциях патоген воспроизводимо и продолжительно выделяется из организма хозяина в течение значительно большего, чем при обычной инфекции, периода. Латентные инфекции — своеобразная форма взаимоотношений инфекционного фактора, клетки и организма, при которой все известные нам защитные факторы оказываются не в состоянии полностью ликвидировать инфекцию, в то время как паразит, длительно персистируя в организме, может какое-то время не вызывать значительной деструкции клеток, но при этом возможны, при определенных условиях, активация и развитие повреждающего эффекта.

Состояние персистентности или латентности может быть также естественным следствием заражения нормального хозяина некоторыми вирусами. При персистентной или латентной инфекции организм может быть резервуаром для дальнейшего распространения вируса. Многие хронические инфекции, вызываемые вирусами, развиваются в результате иммуносупрессии. Персистенция представляет собою уникальную модель совместной эволюции вирусов и клеток хозяина. Эти культуры представляют собой источник вирусных мутантов и мутантов клеток хозяина.

В группу патогенов, способных к персистирующему течению, относят возбудителей инфекции, в большей части обладающих свойствами внутриклеточного существования в макрорганизме. Это некоторые бактерии (хламидии, микоплазмы, хеликобактер и др.), но главным образом — вирусы (группа герпесвирусов, гепатита, ВИЧ и многие другие), токсоплазмы и др. Вызываемый ими инфекционный процесс развивается медленно, возбудитель стремится быть не узнанным иммунной системой и сохранить себя в человеческих популяциях, интегрируясь с геномом человека (ретровирусы, герпесвирусы, вирус гепатита В, С, хламидии, микоплазмы, токсоплазмы и др.), либо как плазменное образование. Продолжительность таких инфекционных процессов не лимитируется иммунной системой хозяина. Эпидемическая цепочка ограничивается лишь количеством человеческих особей в популяции, поэтому распространение некоторых паразитических микроорганизмов приобрело характер пандемии (ВИЧ, вирус гепатита В, некоторые виды вирусов герпеса, хламидии, микоплазмы).

Если бы все вирусы были высоковирулентны, то создавался бы биологический тупик, связанный с гибелью хозяев. Существует мнение, что высоковирулентные вирусы нужны для размножения, а латентные — для сохранения. Считается, что одним из главных отличий течения инфекционного процесса, вызываемого персистирующими инфекциями, от острых является вариационная вирулентность. Так, если для острых внутриклеточных (грипп, парагрипп, аденовирусная инфекция, корь, энтеровирусы) и внеклеточных (стафило- и стрептококки, клебсиелла, протей и т.д.) инфекций чаще характерно острое проявление заболевания, то персистирующая инфекция наряду с возможным острым периодом патологического процесса имеет большую вероятность хронического течения с периодами латенции (ремиссии) и, в случаях иммуноскомпрометированности хозяина, активации (обострения). При этом вирусы эволюционируют в сторону равновесия между вирусным и человеческим геномами. Именно хронический инфекционно-иммунный воспалительный процесс, вызываемый персистирующими инфекциями, способный приводить к структурным, морфологическим, метаболическим и другим сдвигам в органах и системах организма хозяина, является предпосылкой и основанием формирования соматической патологии. Хронические, персистирующие инфекции протекают длительно и чаще всего заканчиваются неблагоприятно, что связано с поражением различных органов и систем макроорганизма.

К настоящему времени персистенция микробов и вирусов установлена на всех уровнях макроорганизма и рассматривается как закономерное биологическое явление. Микробные агенты обнаружены на коже, в естественных полостях и тканях органов, в цитоплазме и ядре клеток хозяина. Они обитают в кровеносных сосудах и внутри эритроцитов. Есть высказывания, что организм был и остается единственным и постоянным генератором и хранителем большинства инфекционных агентов вирусной и бактериальной природы.

Однако многообразие обитающих в макроорганизме микроорганизмов еще не свидетельствует о том, что все они являются симбионтами макроорганизма и система «макроорганизм — микроорганизмы» выработана в процессе эволюционного развития. Так, с достаточной долей определенности можно констатировать, что появление медленных вирусных инфекций, вызывающих СПИД и другие тяжелые вирусные заболевания, обусловленные длительной персистенцией вирусной флоры, не может быть для человека естественным состоянием, выработанным в ходе эволюционного процесса, ибо это сожительство в конечном итоге приводит к преждевременной гибели хозяина. Эти внутриклеточные паразиты обладают выраженным тропизмом к различным тканям и органам, и значение их как болезнетворного агента все увеличивается.

Вплоть до 80-х годов ХХ столетия основной акцент в изучении патогенеза инфекционных болезней делался именно на острые формы заболевания, тогда как состояния, сопровождаемые длительной персистенцией возбудителя (носительство, хронические формы) оставались белым пятном, а практиковавшиеся методы их лечения практически ничем не отличались от терапии острых форм заболевания. Признание многообразия клинических форм и вариантов течения инфекционных болезней наступило позднее и на сегодняшний момент представляет наиболее актуальное научно-практическое направление как в инфектологии, так и в медицине вообще.

Так, единственно правильной считалась точка зрения, что встреча инфекционного агента с организмом неминуемо должна заканчиваться развитием конфликтной ситуации, то есть болезнью. Мнения о результатах этого конфликта также не отличались большим разнообразием — полагали, что болезнь всегда завершается либо выздоровлением, либо смертью. С открытием в 1892 г. вирусов существующие представления лишь укрепились, тем более что и само слово «вирус» в переводе с латинского означает «яд». Тому же служил и многовековой опыт наблюдения за эпидемиями оспы, позднее за вспышками (порой тоже эпидемиями) желтой лихорадки, полиомиелита, краснухи, кори и, наконец, не менее, а порой и более грозными эпидемиями и пандемиями гриппа.

Миллиард лет назад эволюция создала вирус — организм нового типа, способный атаковать структуры, которые отвечают за размножение других организмов, и принуждать их к производству своих копий. Вирус — один из совершенных паразитов. J.D. Watson (1966) дал определение уровней паразитизма: организменный, клеточный и генетический. Организменный — бактерии, протозоа, грибки; клеточный — риккетсии, хламидии, бактерии, простейшие; генетический — вирусы. У вирусов отсутствуют белоксинтезирующие системы. Типичные черты вируса: внедрение, копирование, подача команд и распространение. Вирус использует внешние механизмы копирования, вынуждая их воспроизводить самого себя. Задача вируса — создание максимального количества копий. Условием успешной деятельности вируса является долгая жизнь его носителя. Реализуется эта задача путем персистенции, циркуляции в промежуточных хозяевах и другими путями. Есть вирусы, геном которых встраивается в ДНК клетки человека (ретровирусы). Они начинают реплицироваться не сразу, а после дерепрессии белков — регуляторов транскрипции.

Вирусы старше других форм жизни. Если нет живой клетки для их атаки, они находятся в кристаллической форме между жизнью и смертью. В истории человечества вирусные заболевания наносили ущерб, сравнимый с ущербом от войн или природных катаклизмов. Спектр болезней, вызываемых вирусами, очень широк. Многие вирусы являются причиной незначительных заболеваний, и мы их игнорируем. Есть вирусы, вызывающие смертельные заболевания, — вирусы тропических лихорадок, оспа, ВИЧ. Персистирующие вирусы — герпес, цитомегаловирусы, аденовирусы подавляют иммунитет, вызывают хронические воспалительные процессы и тем самым создают условия для развития других болезней.

Клеточные механизмы иммунной системы плохо справляются с вирусом, поскольку он действует внутри клетки. Используются в большей степени гуморальные факторы — интерферон, вирусные ингибиторы, комплемент, антитела.

Вирусы не появляются из ниоткуда, они, как и другие виды, жили на Земле и в далеком прошлом. Сегодня у вирусов появились новые возможности найти большее количество жертв, которые мы сами им предоставили. Торговля, перенаселение, мегаполисы, самолеты, прогресс, глобализация и нерациональные методы лечения, воздействующие на защитные системы организма человека, с одной стороны, и способствующие мутации, приспособлению инфекционных факторов, с другой стороны. За прогресс надо платить. По оценкам ученых, нам неизвестны 90 % из 14 млн видов флоры и фауны, живущих на Земле. Многие из этих растений и животных могут быть носителями неизвестных вирусов, с которыми мы сталкиваемся, например, когда разрушаем тропические леса.

Новые вирусы появляются постоянно. Большая часть их, вероятно, не представляет собой действительно новые вирусы, а только выявляется в связи с совершенствованием диагностических технологий. В случае ассоциации с новой болезнью появление новых вирусов можно объяснять одним из механизмов:
а) изменением экологии местности; обычно это связано с началом сельскохозяйственных работ или войной, когда люди вынуждены контактировать с переносчиками или временными хозяевами вирусов;
б) попаданием неиммунных лиц в район, где местное население иммунизировано, в том числе перенеся инфекцию в детском возрасте;
в) изменениями в вирусе, связанными с обменом генами с вирусами растений, насекомых или диких животных;
г) появлением новых стабильных мутантов предсуществующих вирусов.

РНК вируса состоит из нескольких сегментов, которые в клетках, коинфицированных различными штаммами, подвергаются обмену (реассортации). В этом процессе гены одного вируса смешиваются с генами другого, в результате чего образующееся потомство получает генетический материал из обоих источников. Вследствие этого процесса возникают заметные изменения в антигенном составе преобладающего штамма вируса.

Эволюция вирусов в эру научно-технического прогресса в результате мощного давления факторов, определяемых антропогенным преобразованием экосистем, протекает значительно быстрее, чем прежде. Загрязнение внешней среды промышленными отходами, повсеместное применение пестицидов, антибиотиков, вакцин и других биопрепаратов, урбанизация с огромной концентрацией населения в современных мегаполисах, развитие современных транспортных средств, хозяйственное освоение ранее неиспользованных территорий, создание индустриального животноводства с крупнейшими по численности и плотности популяций животных хозяйствами приводят к изменениям в структуре экосистем, включению в эпидемический процесс ранее неизвестных возбудителей, изменению свойств и путей циркуляции известных ранее вирусов, а также к изменениям реактивности и восприимчивости человеческих популяций.

Переселение некоторых пород сельскохозяйственных животных в места распространения эндемичных инфекций может привести к их поголовной или частичной гибели. Переселенные линии, как правило, отличаются высокой восприимчивостью к таким инфекциям в отличие от местных пород с устойчивым к данным возбудителям генотипом. Во избежание больших экономических потерь следует заранее вывести устойчивую продуктивную линию животных с использованием генотипа местной популяции.

Полностью искоренить какую-либо вирусную инфекцию невозможно. И вот почему. На сегодня трудно назвать вирусные инфекции человека, возбудители которых не имели бы гомологичных или аналогичных схем циркуляции в мире животных. Эмигранты вследствие отсутствия адаптации к возбудителям природно-очаговых вирусных инфекций обладают высокой чувствительностью к ним. Это всегда таит угрозу возникновения вспышек заболевания среди контингентов лиц, попавших на неосвоенную территорию. В ряде случаев эти вспышки могут быть вызваны неизвестными ранее эндемичными вирусами. Наличие природных резервуаров возбудителя делает малореальной, во всяком случае на современном этапе, возможность искоренения возбудителя.

Между тем с 20-х годов прошлого столетия начали появляться и постепенно накапливаться факты, не укладывавшиеся в рамки существовавших представлений об инфекционном процессе. Тогда, в самый разгар борьбы с тяжелыми вирусными заболеваниями, в научной литературе стали публиковаться сообщения о возможности присутствия некоторых вирусов в организме здоровых людей. Так, в 1921 г. в Париже было опубликовано первое сообщение об обнаружении в слюне внешне здоровых людей вируса герпеса. Позднее в Румынии наблюдали случаи носительства вируса полиомиелита у здоровых детей. Примерно в те же годы начали появляться сообщения о длительном выделении разных вирусов из организма иммунизированных людей и животных.

Данные, свидетельствующие о персистенции вирусов в организме, долгое время носили эпизодический характер. Их было принято рассматривать скорее как казуистические случаи, чаще всего вызывающие недоумение. Однако с середины 50-х годов ХХ века в этой области вирусологии произошли большие изменения, обусловливающиеся резкой интенсификацией исследований латентных, хронических и медленных инфекций. Это сопровождалось рядом замечательных открытий и, что совершенно естественно, коренным образом изменило взгляды на природу и характер вирусной персистенции.

Основным стимулом для развертывания подобного рода работ послужило открытие в 1953 г. аденовирусов, когда американские исследователи при пассировании клеток лимфоидной ткани человека в условиях in vitro наблюдали спонтанно наступающий цитопатический эффект, сопровождающийся выходом вируса в среду. Очень скоро эти и другие вирусы были выделены от внешне здоровых людей из тканей миндалин и почек: аденовирусы, вирусы кори, краснухи, Коксаки В, ветряной оспы, цитомегаловирус. Еще большее число вирусов вскоре было выделено от внешне здоровых обезьян: они включают в свой состав представителей папова-, адено- и герпесвирусов, вирусов группы оспы, пикорна-, рео-, миксо- и парамиксовирусов.

За несколько десятилетий активного изучения вирусной персистенции накопился огромный фактический материал, однозначно свидетельствующий о широком распространении этого явления в природе. Более того, оказалось, что все вирусы без исключения способны формировать и поддерживать в организме скрытую форму персистенции, то есть латентную инфекцию, включая возбудителей таких абсолютно смертельных заболеваний, как подострые трансмиссивные губкообразные энцефалопатии, вызываемые прионами. Но длительная персистенция вирусов — это не только действие инфекционного фактора, но и процесс генетической трансформации клеток и органов, ибо вирусы — это участники эволюции живого. Персистенция вирусов приводит к факту их внедрения в геном чувствительных, восприимчивых к ним клеток, имеющих на своей поверхности рецепторы к вирусу.

Сегодня является общепризнанным мнение, что наиболее распространенной формой взаимодействия вируса с хозяином (человек, животные, насекомые, растения, бактерии) является персистенция, особенно ее скрытая форма. Отсюда ясно, что исследования вирусной персистенции представляют особо важную проблему, и ниже мы остановимся на ее основных аспектах.

Прежде всего следует подчеркнуть эпидемиологический аспект. Как уже упоминалось, персистенция вируса в организме может сопровождаться его выделением в окружающую среду. При скрытой форме персистенции такое выделение будет носить скрытый и, естественно, неконтролируемый характер, наиболее ярким примером которого служит персистенция вируса простого герпеса в чувствительных узлах тройничного нерва. До 35-летнего возраста вирусом простого герпеса заражается до 90 % населения. Другим примером служат результаты наблюдений в Индии и Европе, показавшие возможность существования скрытой персистенции вируса бешенства у собак, укусы которых приводили к развитию смертельных случаев заболевания бешенством людей. Такие собаки оставались здоровыми, хотя от них и был выделен вирус бешенства. Лабораторными исследованиями в Иране обнаружено, что собаки, зараженные малыми дозами уличного вируса бешенства, остаются внешне здоровыми, хотя в мозговой ткани у них и содержится вирус. Добавим к этому данные, описывающие скрытую персистенцию вируса бешенства в организме грызунов и летучих мышей.

Не менее важным является иммунологический аспект проблемы. Давно и хорошо известно, что присутствие в организме персистирующего вируса сопровождается приобретением высокой устойчивости к повторному заражению этим вирусом. Сегодня накоплены веские доказательства, что пожизненный противокоревой иммунитет обусловлен практически пожизненной персистенцией вируса после перенесенной кори. По этой же причине живые вирусные вакцины оказываются значительно эффективнее убитых или вакцин, содержащих отдельные компоненты вириона. Продолжительность иммунитета, сформированного в результате иммунизации живой вакциной, оказывается тем большей, чем продолжительнее персистенция вакцинального вируса в организме.

Иммунный ответ организма на вирус может сопровождаться не только защитным эффектом, но и повреждающим. И здесь мы сталкиваемся с иммунопатологическим аспектом проблемы вирусной персистенции. При длительной бессимптомной персистенции вируса лимфоцитарного хориоменингита, сформированной в организме мышей в результате их предварительного внутриутробного заражения, сам процесс персистенции приводит в конечном результате к развитию иммунопатологии. Ее механизм обусловлен образованием иммунных комплексов, вызывающих у животных смертельный гломерулонефрит. Вместе с тем можно привести пример и прямо противоположного характера: при таких медленных вирусных инфекциях, как СПИД у человека и инфекционная анемия у лошадей, вирусы-возбудители прежде всего вызывают в организме повреждение иммунокомпетентных клеток, что, в свою очередь, обусловливает возможность длительной (иногда многолетней) персистенции вируса вплоть до смертельного исхода.

Определенное своеобразие отмечается и при рассмотрении патогенетических особенностей инфекционного процесса, характеризующегося вирусной персистенцией. Например, при медленной гриппозной инфекции в отличие от острой признаки воспаления современными методами диагностики не обнаруживаются, а вместо этого в организме развивается первично дегенеративный процесс. В условиях иммунодепрессии он медленно прогрессирует, захватывая практически все органы и ткани, но особенно ярко проявляется в мозговой ткани, где гибель нервных клеток приводит к формированию губкообразного состояния, характерного для медленных вирусных инфекций прионовой природы. Отсюда становится понятным, что и формы клинического проявления инфекционного процесса, вызываемого одним и тем же вирусом, могут глубоко отличаться друг от друга в зависимости от длительности пребывания вируса в организме. Так, при острой краснухе наблюдаются кожные высыпания, генерализованная лимфоаденопатия, сопровождающиеся незначительным повышением температуры. Через 3–5 дней наступает полное выздоровление. Совершенно другая клиническая картина разворачивается при развитии прогрессирующего краснушного панэнцефалита — медленной вирусной инфекции, развивающейся (иногда спустя много лет) у лиц с признаками врожденной краснухи или, реже, после перенесения краснухи в детстве с последующим полным внешним выздоровлением. Заболевание начинается исподволь, с незаметно развивающихся признаков нарушения двигательных и психических функций. Болезнь прогрессирует очень неспешно: спустя 1–2 года развивается одностороннее ослабление произвольных движений, речь становится медленной и не всегда понятной, повышается общий мышечный тонус, медленно прогрессируют нарушения походки, больной теряет способность стоять без посторонней помощи. Прогрессируют умственные расстройства. Болезнь всегда заканчивается смертью пациента.

Негативные явления и широкое распространение вирусоносительства также могут быть объяснены радикальной сменой микроокружения в человеческом сообществе. Симбионтные отношения с бактериальной микрофлорой, сформировавшиеся в ходе эволюции и являющиеся биологически целесообразными, под влиянием антибактериальных средств были утрачены, симбиозы разрушены, экологическое равновесие, создававшееся тысячелетиями, исчезло. В результате применения антибактериальных средств основной ущерб понесло царство бактерий, тогда как вирусы остались нетронутыми. Более того, исчезли конкурентные взаимоотношения между бактериями и вирусами, которые, как облигатные (обязательные) внутриклеточные паразиты, получили значительные преимущества, так как в межклеточном пространстве и лимфе произошло снижение концентрации нуклеолитических и протеолитических ферментов, продуцировавшихся ранее симбионтной бактериальной микрофлорой.

Таким образом, уже этого краткого перечня особенностей инфекционного процесса, развертывающегося на основе длительной вирусной персистенции, оказывается достаточно, чтобы понять и представить те глубокие отличия в характере повреждений, длительности протекания, особенностях ответных реакций организма и, конечно, клинических проявлениях, которые обнаруживаются при многомесячном, а чаще многолетнем пребывании вируса в организме. Отсюда совершенно очевиден еще один аспект проблемы, имеющий важнейшее практическое значение, — диагностический.

Хорошо известно, что, например, при кори у детей вирус рано обнаруживается в крови, моче, конъюнктивальной жидкости и глоточных смывах. Понятна и диагностическая тактика, основанная на стремлении выделить вирус в ранние сроки заболевания. Однако иная ситуация складывается при подостром склерозирующем панэнцефалите, который отличается персистенцией вируса кори только в мозговой ткани и притом в дефектной форме, что не позволяет выделить его рутинными методами. Заметим, что сходная ситуация отмечается и при медленной гриппозной инфекции у детей, в форменных элементах белой крови которых персистирует вирус гриппа, отличающийся дефектом в гене.

Многолетний опыт выделения из организма человека или животных разных вирусов позволил накопить факты, свидетельствующие о возможности весьма глубоких изменений их свойств в процессе длительной персистенции. Этот новый генетический аспект важен, по крайней мере, с двух точек зрения: во-первых, приобретенные изменения могут затрагивать важные для диагностики свойства вируса, а во-вторых, наряду с изменением других свойств вирусов в процессе длительной персистенции все чаще обнаруживаются изменения их патогенности. Эта возможность не может оставаться незамеченной и дает повод подозревать вирусную персистенцию в качестве одного из возможных механизмов формирования новых эпидемически значимых вирусных штаммов.

И, наконец, последний аспект — общебиологический. Вирусная персистенция оказывается очень «выгодной» и для самого вируса. Особенно это относится к латентной и хронической формам вирусных инфекций, когда хозяин в одно и то же время является и идеальным «хранилищем» вируса (с возможностью его репродукции!), и наиболее совершенным средством его распространения, использующим весь транспорт цивилизации — от детской коляски до сверхзвукового лайнера. Именно поэтому те вирусы, которые обладают способностью формировать скрытую персистенцию в наибольшем числе хозяев, оказываются самыми распространенными на планете.

Таким образом, персистенция вирусов выступает в качестве универсального механизма взаимодействия возбудителя и хозяина, которое может иметь разную продолжительность, причем его результаты не всегда легко предвидеть.

Возбудители при персистирующем течении инфекции нередко либо вызывают онкологические пролиферативные болезни, например лейкемии (HTLV-1 и HTLV-2), либо, как ВИЧ, не вызывая конкретную болезнь, делают организм беззащитным перед лицом какой угодно болезни, либо определяют развитие соматических болезней — атеросклероз, астма, нарушения психики и др. (герпесвирусы, хламидии, микоплазмы). Продолжительный латентный период этих болезней сочетается с максимальной вирулентностью их возбудителей, определяемой без учета временного критерия. Длительность болезни при этом может быть сопоставима с продолжительность жизни человека, но не равна ей, так как для сохранения и передачи микроорганизма жизнь хозяина при данной стратегии паразитизма значения не имеет. Уже сейчас можно сказать, что вызываемая такими микроорганизмами патология замедлила рост средней продолжительности жизни человечества, начавшийся в начале XX столетия, а все надежды победить их с помощью современных технологий провалились.

Инфекционный процесс и инфекционная болезнь наступают тогда, когда адаптация является односторонней и микроорганизм размножается и разрушает макроорганизм, который оказался не в состоянии предотвратить эти разрушения. Поэтому в последние годы стал более сложным ответ на вопрос о причинах отдельных соматических и инфекционных болезней и даже о проведении различий между ними.

На сегодняшний день сложилась достаточно парадоксальная ситуация. Ряд заболеваний человека, инфекционная природа которых была установлена относительно недавно (например, хеликобактерная инфекция, болезнь Уиппла и др.), оказались в зоне компетенции иных клинических специалистов, в результате чего произошло разделение инфекционных болезней на «инфекционные» и «неинфекционные». В научном понимании подобное подразделение не имеет ни смысла, ни объяснения. Мы оказались заложниками классических представлений об инфекционных заболеваниях, критерии которых первоначально были определены по степени их контагиозности, то есть эпидемической опасности для окружающих. И даже по прошествии нескольких десятилетий интенсивных исследований мы продолжаем выделять инфекционные заболевания в отдельную самостоятельную группу болезней человека в соответствии с каноническими представлениями, хотя накопилось достаточное количество научных данных, требующих более широкого взгляда на инфекционную патологию, в частности, с общепатологических позиций.

В настоящее время происходит накопление принципиально новых сведений о роли возбудителей инфекционных заболеваний в общей патологии человека, и как логическое завершение этого следует ожидать разработку новых концепций относительно роли и значения микроорганизмов как в общей патологии человека (а не только при инфекционных нозоформах), так и в естественных (физиологических) условиях развития.

Принципиально новыми тенденциями в эволюции наших представлений об инфекционных заболеваниях является расширение границ инфекционной патологии, прежде всего за счет установления роли возбудителей в развитии заболеваний, ранее считавшихся неинфекционными, и определение значения возбудителей инфекционных заболеваний в хронической патологии человека. Список этих заболеваний уже сейчас достаточно велик и продолжает постоянно увеличиваться (табл. 1).

Таким образом, сегодня уже известно, что при многих болезнях, ранее считавшихся неинфекционными, выявляется причинно-значимый инфекционный агент. Значительное количество исследований, проводящихся сегодня в мире, все чаще указывают на персистирующую инфекцию как на этиологический и патогенетический фактор развития хронических соматических заболеваний — атеросклероз с поражением органов кровообращения, кардиты, аритмии сердца, бронхиальная астма, хронические и рецидивирующие обструктивные заболевания легких, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, рефрактерные формы хронического гломерулонефрита, сахарный диабет, синдром хронической усталости, шизофрения, онкологические процессы. Кроме того, необходимо учитывать и доказанную роль персистирующего течения внутриклеточных инфекций в патологии беременности, плода и детей различного возраста и их значение в младенческой смертности. Результатом полученных данных было то, что в 2003 году Европейское региональное бюро ВОЗ выделило группу персистирующих внутриклеточных, инфекций, включив их в число болезней, определяющих будущее как инфекционной, так и соматической патологии в человеческой популяции.

Несмотря на многочисленные факторы, подтверждающие данную теорию, еще остается немало вопросов. Основных, глобальных, два. Если около 80 % населения земного шара инфицированы герпесвирусами, хламидиями, микоплазмами и другими внутриклеточными персистирующими инфекциями, причем у основной массы людей имеет место их латентное течение, то как к ним относиться — как к больным или как к группе риска по возможной реализации соматической патологии? Хотя уже становится очевидным, что существует единый материальный субстрат проявлений жизнедеятельности, включающий весь диапазон уровней организации — от молекулярного до организменного, и никакие, даже ничтожнейшие функциональные изменения не могут возникнуть и исчезнуть, не отразившись в соответствующих структурных изменениях… Потому что не существует «чисто функциональных» болезней, все они являются структурно-функциональными. При этом взаимодействие патогенного фактора с организмом, на наш взгляд, длительное время ограничивается периодическим появлением едва уловимых ничтожных «неправильностей» в функционировании той или иной системы, еще никак не сказывающихся на общей работе организма. Со временем персистирующий воспалительный процесс обязательно приводит и к структурным нарушениям — заболеванию.

И в связи с этим возникает вопрос: а что же нам делать?