Международный эндокринологический журнал 4(22) 2009

Проблема сахарного диабета (СД) заключается не только в непрерывном росте количества больных, а также развитии острых и хронических осложнений, многократно увеличивающих число случаев инвалидности и смерти среди людей, страдающих данным заболеванием, по сравнению с общей популяцией. Если сопоставить уровень летальности от сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции и среди больных сахарным диабетом, то у последних он в несколько раз выше: 80 % всех случаев смерти среди лиц, страдающих диабетом 2-го типа, вызваны сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Сердечно-сосудистая патология — одна из основных причин смерти во всем мире. В настоящее время доказано, что сахарный диабет — один из ведущих факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда, что позволяет рассматривать всех больных сахарным диабетом в качестве группы высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Сахарный диабет существенно отягощает кардиоваскулярную патологию, способствует появлению и быстрому развитию осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и приводит к значительному увеличению смертности. Поэтому особое значение приобретает информация о применении противодиабетических лекарственных средств, которые не оказывают побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему. Врач должен определить соотношение пользы и риска развития нежелательных эффектов при проведении фармакотерапии сахарного диабета.

Необходимо отметить, что проблема побочного действия лекарств в настоящее время стоит особо остро. Так, исследователи Центральной Массачусетской клиники в Бостоне доказали, что в течение 25 лет применения фармацевтического средства вероятность его изъятия из употребления в результате выявления токсичности составляет 20 %. Каждое пятое лекарство, применяемое меньше 25 лет, может в определенных условиях оказаться вредным для здоровья.

Известно, что в настоящее время в больницах 10–20 % больных страдают от побочных реакций на лекарственные средства (ЛС): смертность пациентов в госпиталях в 0,24–2,9 % случаев является следствием побочных реакций на ЛС, причиной госпитализации в 0,3–5 % случаев являются побочные реакции. Побочные реакции на лекарственные препараты представляют собой серьезную проблему (Д.Г. Грэхам-Смит, Дж.К. Аронсон, 2000).

В последние годы в связи с созданием большого количества новых фармакологических препаратов и накоплением знаний об особенностях механизма их действия возникли такие понятия, как «фармакологический эффект класса определенных соединений» и «эффект отдельных представителей класса». Это в полной мере относится и к производным сульфонилмочевины, применяемым для лечения сахарного диабета. Если говорить об эффекте этого класса соединений, то все они относятся к секретогогам инсулина или к сахароснижающим средствам. Если говорить об эффектах отдельных представителей класса, то можно сказать, что к сегодняшнему дню накопилось достаточно данных, позволяющих говорить об их особенностях, а также положительных и отрицательных побочных свойствах. Указанные препараты отличаются по химической структуре и фармакокинетическим свойствам. История сульфаниламидных сахароснижающих препаратов, применяющихся для перорального лечения сахарного диабета, является поучительным примером того, как развитие фармацевтики, фармакологии и клиники влияет на открытие новых желательных и нежелательных эффектов.

До настоящего времени наиболее часто в Украине и странах СНГ применялся глибенкламид. Несмотря на снижение этой тенденции в связи с выявленными побочными эффектами, еще и сейчас наблюдается нерационально частое применение данного препарата. К преимуществам глибенкламида относятся выраженное гипогликемическое действие, снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) на 2–2,5 %, которого удается добиться у 70 % больных с впервые выявленным СД 2-го типа, к недостаткам — развитие вторичной сульфаниламидорезистентности у 3,5 % больных ежегодно, высокий риск развития гипогликемии по сравнению с другими пероральными сахароснижающими препаратами, увеличение массы тела (в среднем на 4 кг).

Впервые сведения о негативном влиянии производных сульфонилмочевины были описаны в начале 70-х годов ХХ в. Так, в исследовании University Group Diabetes Program, (UGDP), которое проводили в 12 институтах США, обследовали 1527 взрослых больных сахарным диабетом, которых разделили на пять групп. При одинаковых диетических предписаниях и прочих условиях первая группа получала по 1,5 г толбутамида в день, вторая группа получала по 100 мг фенформина, а третья группа получала плацебо. Больные в четвертой и пятой группе получали инсулин-ленте (C.R. Klimt et al., 1970). При оценке данных, полученных во время исследования, было обнаружено, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда или смерть от цереброваскулярных осложнений) в группе больных, получавших лечение толбутамидом, была достоверно выше, чем в любой другой группе. Исполнительный комитет UGDP констатировал следующее: 1) диета и толбутамид совместно не являются более эффективными с точки зрения продления жизни, чем одна только диета; 2) в отношении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний толбутамид и диета кажутся менее эффективными, чем одна только диета или применение диеты и инсулина (Univ. Group, 1979).

Эти данные вызвали большой интерес во всем мире и были подтверждены отчасти иными исследователями (D. Boyle et al., 1972). В то же время другие авторы не выявили подобного эффекта. После публикации этих результатов FDA в Соединенных Штатах Америки издано предписание, согласно которому применение препаратов сульфонилмочевины следует «ограничивать в тех случаях лечения сахарного диабета без кетоацидоза у взрослых, когда соблюдение диеты и уменьшение массы тела сами по себе недостаточны и где имеется объективное или субъективное препятствие для проведения лечения инсулином». Это решение необходимо было прилагать к соответствующим медикаментам (FDA, 1970).

В последующие десятилетия накопилось достаточно много убедительных доказательств побочных эффектов глибенкламида. Вероятно, наиболее целесообразно в первую очередь говорить о тех отрицательных особенностях глибенкламида, которые установили его создатели и первые производители. Препарат глибенкламид впервые был создан немецкой компанией «Хехст» под торговым названием Даонил, а затем начал выпускаться другими производителями под другими названиями. После проведенного анализа недостатков глибенкламида компания «Хехст» (в настоящее время «Санофи-Авентис») создала другой препарат — глимепирид (Амарил) и в многочисленных исследованиях продемонстрировала его преимущества по сравнению с глибенкламидом.

К этому времени было установлено, что механизмы проявления сахароснижающих свойств производных сульфонилмочевины связаны с молекулярными особенностями их взаимодействия со специфическими рецепторами, которые находятся на АТФ-зависимых калиевых каналах, расположенных в плазматической мембране β-клеток. Они представляют собой открывающиеся поры, регулирующие поток калия внутрь и из клетки. Препараты сульфонилмочевины, непосредственно закрывая калиевые каналы, как бы имитируют эффекты глюкозы, которые нарушаются при сахарном диабете второго типа (R.L. Engler et al., 1996; I. Muhlhauser et al., 1997; R. Matz, 1998; G. Leibowitz, 1996).

В нестимулированной β-клетке К⁺-АТФ-каналы открыты и движение калия из клетки через каналы поддерживает мембранный потенциал на отрицательном уровне (–70 mV). Когда концентрация глюкозы в плазме крови повышается, захват и метаболизм глюкозы в β-клетках возрастают. Это приводит к закрытию К⁺-АТФ-каналов и деполяризации клеточной мембраны (F.M. Ashcroft et al., 1984), что, в свою очередь, вызывает открытие потенциалзависимых Са²⁺-каналов и вход кальция внутрь клетки. Повышение уровня внутриклеточного Са²⁺ стимулирует экзоцитоз инсулиносодержащих секреторных гранул.

Ключом к пониманию различий в механизме действия препаратов сульфонилмочевины явились исследования, в которых было показано, что последние комплексируются с определенными участками рецептора. Так, глибенкламид комплексируется с полипептидом рецептора, имеющим молекулярную массу 140 КДа, тогда как глимепирид с полипептидом того же рецептора, но имеющим молекулярную массу 65 КДа, который обозначен как SUR X. Проведенные дополнительные исследования показали, что глибенкламид, помимо основного комплексирования с полипептидом 140 КДа, также специфически комплексируется с белками с молекулярной массой 40 и 65 КДа (F.M. Ashcroft, F.M. Gribble, 1999).

Кроме того, было установлено, что рецепторы к сульфаниламидным препаратам находятся не только в поджелудочной железе, а также в сердце, сосудах и некоторых нейронах головного мозга (F.M. Ashcroft, F.M. Gribble, 1999). Несмотря на то, что роль калиевых каналов в экстрапанкреатических тканях охарактеризована несколько хуже, предполагается, что они обеспечивают взаимосвязь клеточного метаболизма и возбудимости мембраны, а в некоторых тканях опосредуют действие гормонов и трансмиттеров. В сердце К⁺-АТФ-каналы в нормальных условиях находятся в закрытом состоянии и открываются только в ответ на метаболический стресс, который возникает, например, при ишемии (С. Nichols, W. Lederer, 1991). Это приводит к укорочению потенциала действия миокарда. В скелетной мускулатуре они способствуют выходу калия из клетки и развитию утомляемости при больших физических нагрузках (N.W. Davis et al., 1991). К⁺-АТФ-каналы также играют важную роль, контролируя тонус гладкой мускулатуры сосудов и, следовательно, оказывают влияние на артериальное давление (J. Quayle et al., 1997). Их физиологическая роль в нейронах мозга недостаточно ясно установлена, однако существует предположение, что они регулируют высвобождение симпатического трансмиттера и могут быть вовлечены в ответную реакцию на ишемию мозга и недостаток глюкозы (Н. Schmid-Antomarchi et al., 1990; С. Heurteax et al., 1993).

В исследованиях на животных и in vitro изучались возможности производных сульфонилмочевины предотвращать активизацию К⁺-АТФ-зависимых каналов сердечно-сосудистой системы. Показано, что глибенкламид в одинаковой степени ингибирует калиевые каналы β-клеток и сердечно-сосудистой системы (Hu et al., 1999). Было установлено, что такие эффекты имеют дозозависимые и видовые особенности (K. Geisen et al., 1996; A. Vegh et al., 1996). Глибенкламид в низких концентрациях ингибирует активность клонированных К⁺-АТФ-каналов миоцитов и β-клеток, тогда как гликлазид, действуя более избирательно и специфично, блокирует только калиевые каналы β-клеток (F.M. Gribble et al., 1998; F.M. Gribble, F.M. Ashcroft, 1999). Установлено, что глимепирид обладал 20% активностью глибенкламида в отношении ингибирования калиевых каналов вентрикулярных миоцитов (К. Geisen и соавт., 1996).

У здоровых крыс двукратное внутривенное введение глибенкламида в дозе 20 мг/кг с интервалом в 4 минуты практически у всех животных сопровождалось признаками ишемии миокарда на ЭКГ, в то время как при изучении глимепирида у крыс со стрептозотоциновым диабетом ишемические изменения миокарда фактически отсутствовали. Глибенкламид во всех случаях вызывал смертельный кардиогенный шок, развитию которого предшествовали выраженные изменения на ЭКГ, в то время как при применении глимепирида шок развился лишь у 1/5 животных.

Изучение гемодинамических показателей in vivo при использовании различных препаратов сульфонилмочевины (глимепирида, гликлазида, глибенкламида), выполненное в условиях контролируемых экспериментов на собаках (A. Vegh, J.G. Рарр, 1996), показало, что все препараты значительно снижают частоту желудочковых экстрасистол, вызванных 25-минутной окклюзией коронарной артерии. Однако только глимепирид и гликлазид (в отличие от глибенкламида) достоверно снижали как количество преждевременных сердечных сокращений, так и частоту желудочковой тахикардии в период ишемии миокарда.

Многими исследователями проводились эксперименты на изолированном сердце (при вскрытой грудной клетке) животных, где было показано, что введение глибенкламида при ишемии может увеличить размеры инфаркта и усилить дисфункцию сокращения мышцы (G. Leibovitz, E. Cerasi, 1996). Установлено, что эти эффекты обусловлены в основном противодействием защитному эффекту открытия К⁺-АТФ-каналов (A. Mitani et al., 1991; Bilstra et al., 1995; P. Smits, 1996).

На модели перфузируемого сердца в эксперименте было показано, что глимепирид не устраняет инфаркт-ограничивающего эффекта ишемического прекондиционирования в отличие от глибенкламида (М.М. Mocanu et al., 2001).

Новые данные о физиологической роли калиевых каналов в функционировании сердечно-сосудистой системы явились основанием для проведения целого ряда исследований, посвященных изучению возможной опасности применения сульфаниламидных препаратов при лечении СД 2-го типа, поскольку закрытие АТФ-зависимых каналов в условиях ишемии препятствует развитию физиологического механизма защиты миокарда, который позволяет более экономно расходовать энергию (R.L. Engler et al., 1996; I. Muhlhauser et al., 1997; R. Matz, 1998; G. Leibowitz, 1996). Сульфаниламиды, являясь по своей сути блокаторами АТФ-чувствительных К⁺-каналов, могут препятствовать развитию этой защитной реакции.

Проблема ишемического прекондиционирования наиболее актуальна при сахарном диабете 2-го типа. Показано, что у больных сахарным диабетом отсутствует эффект ишемического прекондиционирования, что увеличивает их внутригоспитальную смертность даже при предшествующей стенокардии по сравнению с пациентами без сахарного диабета (Ishihara et al., 2001).

Установлено, что связывание глибенкламида способствует закрытию К⁺-АТФ-каналов независимо от механизмов, открывающих эти же каналы, и накладывается на нормальные физиологические защитные процессы (P. Smits, T. Thien, 1995). Модулируемое глибенкламидом закрытие К⁺-АТФ-каналов миокарда при острой ишемии блокирует физиологический ответ, развивающийся для предотвращения повреждения. Действуя на гладкомышечные клетки, глибенкламид может препятствовать расширению сосудов при ишемическом повреждении (D. Dunker et al., 1993; F. Belloni et al., 1991) и тем самым нарушает нормальную реакцию периферического кровотока (E. Kosmas, 1995).

При анализе результатов 20 последовательных исследований однососудистой коронарной ангиопластики у больных с коронарокардиосклерозом было установлено, что 10 мг глибенкламида, принятого перорально, нивелировали протективное ишемическое прекондиционирование, то есть в течение второй минуты надувания баллона на электрокардиограмме не было зафиксировано снижения сегмента ST и сердечная боль значительно увеличивалась по сравнению с группой плацебо-леченых больных, у которых сегмент ST значительно снижался и кардиальная боль не изменялась (F. Tomai et al., 1994).

В другом исследовании сократительная функция миокарда после проведения ишемического прекондиционирования снижалась, когда сочеталась с приемом инсулина. Еще большее снижение наблюдалось при сочетании ишемического прекондиционирования с приемом глибенкламида, который практически полностью устранял благоприятный эффект (J.C. Cleveland, 1997).

В исследованиях іn vitro выделены артериальные фрагменты от больных диабетом, которые получали производные сульфонилмочевины или инсулин и которым проводилось хирургическое вмешательство на коронарных артериях. Они были подвергнуты ишемическому реперфузионному повреждению, а затем оценивалась их контрактильная способность. После стимулирования ишемии артериальные фрагменты от больных, которые получали инсулин, возвращались к преишемическому контрактильному состоянию на протяжении минуты после ишемии, в то время как у больных, которые принимали глибенкламид или глипизид, имелось лишь минимальное повышение контрактильной силы (J. Cleveland et al., 1997).

На изолированной мышце сердца глибенкламид дозозависимо повышал порог чувствительности, время проводимости и эффективный рефрактерный период, а также снижал способность сердца к автоматизму. Глимепирид в тех же концентрациях практически не оказывал влияния на перечисленные показатели деятельности сердца (G. Ballangi-Pordmy et al., 1992).

Возможность блокады глибенкламидом К⁺-АТФ-каналов в клетках миокарда подтверждается его способностью повышать риск возникновения вентрикулярных аритмий. Хорошо известно, что одной из основных причин смерти при инфаркте миокарда является желудочковая аритмия во время острой ишемии, которая почти всегда является наиболее распространенной причиной смерти у пациентов с инфарктом миокарда до поступления их в госпиталь (A. Lomuscio еt al., 1996). Описаны результаты исследований после прямой баллонной ангиопластики во время острого инфаркта миокарда у 67 больных сахарным диабетом, которые получали пероральные сульфаниламидные препараты, и у 118 больных, которые их не получали. Госпитальная смертность была значительно выше у больных, которые получали сульфаниламидные препараты старой генерации (24 против 11 %). Их применение независимо ассоциировалось с ранней смертностью (отношение разницы 2,77). В то же время с приемом сульфаниламидов не ассоциировались внутригоспитальные вентрикулярные аритмии и поздние побочные реакции. Эти данные подтверждают, что ранняя смертность является результатом влияния сульфаниламидных препаратов на миокардиальную ишемию и реперфузию (K.N. Garratt et al., 1999).

Особый интерес для клиницистов представляет исследование, в котором 45 больных с ишемической болезнью сердца без СД были разделены на три группы: 15 больных получали плацебо, 15 — глибенкламид и 15 — глимепирид. С согласия пациентов при соблюдении всех условий безопасности проводили баллонную коронароокклюзию, вызвавшую кратковременную ишемию миокарда. По данным ЭКГ оказалось, что в группе глибенкламида положение сегмента ST, несмотря на ишемию, почти не изменялось, то есть происходила блокада ишемической предподготовки, тогда как средняя депрессия сегмента ST практически не отличалась в группах Амарила и плацебо, что подтверждало отсутствие его влияния на ишемическую предподготовку миокарда (Klepzig et al., 1999). У больных со стабильной ИБС глимепирид не влиял на ишемическое прекондиционирование миокарда во время ангиопластики по поводу высокой степени стеноза коронарных артерий, в то время как глибенкламид предупреждал этот защитный феномен (ишемия миокарда оценивалась по результатам внутрикоронарной ЭКГ и скорости появления стенокардии во время окклюзии сосуда) (H. Klepzig et al., 1999). Обнаружено, что на фоне применения глимепирида депрессия сегмента ST как показатель ишемии уменьшалась во время баллонной окклюзии на 33 % (на фоне плацебо — на 30 %), в то время как глибурид оказывал негативное влияние на сегмент ST, устраняя естественное уменьшение ишемии со временем (Klepzig et al., 1999).

Установлено также негативное влияние глибенкламида на уровень артериального давления. В исследованиях на собаках было продемонстрировано, что внутрикоронарное введение глибенкламида в дозе 0,15 мг/кг и глипизида в дозе 1,5 мг/кг вызывало немедленное повышение артериального давления, тогда как введение глимепирида в дозе 0,45 мг/кг не вызывало никаких изменений артериального давления (D.W. Landry et al., 1992). Такие же данные были получены в эксперименте на крысах с эндотоксиновым шоком. Внутривенное введение глибенкламида в дозе 2 мг/кг вызывало значительно большее повышение АД, чем применение глимепирида (К. Geisen и соавт., 1996).

В аналогичных экспериментальных условиях на собаках с открытой грудной клеткой при проведении им интракоронарной инфузии одинаковых по сахароснижающей активности доз глимепирида (2 мкг/кг/мин), глибенкламида (25 мкг/кг/мин) или гликлазида (500 мкг/кг/мин) в течение 1 минуты в левую нисходящую венечную артерию сердца, что приводило к уменьшению коронарного кровотока с повышением сосудистого сопротивления, ослаблению механической работы сердца, усиленному выведению кислорода из сердечной мышцы, снижению уровня калия в сыворотке крови и к умеренному подъему эндокардиального сегмента ST. Причем при использовании глибенкламида перечисленные изменения были достоверно наиболее выраженными, чем при введении других препаратов.

Проведенное двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование с участием 14 больных сахарным диабетом 2-го типа, которые получали глибенкламид или метформин в течение 1 месяца, продемонстрировало, что в группе глибенкламида отмечался более высокий уровень норадреналина в плазме (6,41 ± 1,77 против 4,26 ± 1,54 ммоль/л, р < 0,001), а также более выраженный подъем систолического АД в ответ на внутривенное введение норадреналина, ангиотензина II и холодовое воздействие (P. Sundaresan et al., 1997).

Новые данные удалось получить при использовании нового класса антигипертензивных антиангинальных препаратов с кардиопротективным эффектом, механизм действия которых связан с открытием (активацией) калиевых каналов (M.L. Cohen, 1986). Данные соединения являются мощными вазодилататорами, о чем свидетельствуют данные большого количества экспериментальных исследований. Они воздействуют практически на все сосудистое русло — аорту, коронарные сосуды, легочные, почечные, мезентериальные, маточные и др. (J.E. Саrlen et al., 1981; A. Noma, 1983; J.E. Carsen et al., 1985; M.L. Cohen, 1986; A.H. Weston, A. Abbott, 1987; J.F. Giudicelli, C. Richer, 1989; N.S. Cook, U. Quast, 1990; S.R. O’Donnell et al., 1990; Y.T. Shen, S.F. Venter, 1993; K. Lawson, 1996). Дилатирующее действие большинства соединений этой группы на артерии является непрямым, поскольку не связано с влиянием на эндотелий сосудов (M. Gollasch et al., 1990). Сегодня некоторые представители указанной группы соединений достаточно широко используются как антигипертензивные средства (миноксидил, диазоксид, пинацидил).

Показано, что открыватель митохондриальных К⁺-АТФ-каналов диазоксид в специфических дозах (до 30 мкмоль/л) при введении перед региональной ишемией уменьшал размеры инфаркта в перфузируемом сердце крыс (R.M. Fryer et al., 2000). Этот протективный эффект исчезал в присутствии глибенкламида, но сохранялся при добавлении в перфузионную среду глимепирида (K.D. Garlid et al., 1996; M.M. Mocanu et al., 2001).

Исследование вазодилатации путем венозной окклюзивной плетизмографии после введения в брахиальную артерию производных сульфонилмочевины и диазоксида показало, что глибенкламид снижал ее на 50 % при повышении кровотока в предплечье под влиянием диазоксида. Однако он не оказывал влияния на вазодилатацию, вызванную нитропруссидом (P.J. Bihlstra et al., 1996). В других аналогичных исследованиях с толбутамидом и глимепиридом не удалось установить влияния этих препаратов на вазодилататорный эффект диазоксида.

Обнаруженные негативные свойства глибенкламида послужили основанием для постановки вопроса об организации широкомасштабных ретроспективных исследований. По данным французского исследования, включавшего 2320 пациентов с инфарктом миокарда, смертность пациентов с СД 2-го типа, получавших препараты сульфонилмочевины, была достоверно ниже (10,2 %), чем смертность пациентов, получавших несульфонилмочевинные сахароснижающие препараты (16,9 %).

В другом исследовании проанализировали данные Гражданской регистрационной системы северной ютландии и регистр реабилитационного госпиталя (Дания) за период 1991–2001 гг. При этом проанализировали 6738 случаев первичной госпитализации больных с инфарктом миокарда, которых лечили старыми производными сульфонилмочевины (глибенкламид, толбутамид и глипизид) и новыми (гликлазид и глимепирид). В качестве контроля использовали 67 374 случая в популяции (по возрасту и полу). Средний возраст исследуемых был 67 лет. Оценивали возникновение инфаркта миокарда и средний уровень летальности за 30 дней. При этом было статистически достоверно установлено, что риск инфаркта миокарда был выше у тех, кто принимал старые производные сульфонилмочевины (глибенкламид, толбутамид и глипизид), по сравнению с теми, кого лечили новыми (гликлазид и глимепирид). Средний уровень летальности составлял 24,6 %, тогда как при приеме других препаратов — 30–37 %. Он значительно снижался у тех, кто принимал сульфаниламиды новой генерации и несульфамидные противодиабетические препараты (L.G. Sondergard et al., 2004; J. Thisted et al., 2006).

Аналогичные результаты получены в других исследованиях при комбинированном лечении секретогогами инсулина и метформином на протяжении 3 лет (E. Mannuci et al., 2006). При анализе с учетом возраста, длительности течения сахарного диабета 2-го типа, индекса массы тела, липидного профиля, уровня НbA1c, лечения инсулином и дозы метформина смертность была значительно выше при назначении глибенкламида.

Одновременно с этими сообщениями появились научные публикации, в которых представлены данные о проведенном анализе смертности при назначении метформина и производных сульфонилмочевины. При этом убедительно продемонстрировано, что смертность больных СД 2-го типа, которые принимали сульфаниламидные препараты в виде монотерапии и в комбинации с метформином, была почти в два раза выше, чем при назначении только метформина (J.M. Evans et al., 2006). Согласно данным других авторов, смертность была на 40 % ниже у больных сахарным диабетом 2-го типа, которые получали метформин, по сравнению с теми, кому назначали сульфаниламидные препараты (T.A. Johnson et al., 2006). При этом получены доказательства, что смертность повышали препараты первой генерации (хлорпропамид и толбутамид), а также глибенкламид (S.H. Simpson et al., 2006). Результаты этих исследований позволили высказать заключение, что старые производные сульфонилмочевины обладают кардиотоксичностью (D.S. Bell, 2006). Необходимо отметить, что в исследовании UKPDS также наблюдалось повышение смертности на 60 % при назначении хлорпропамида и глибенкламида дополнительно к метформину (UKPDS, 1998). Повышение смертности также наблюдали другие исследователи при назначении комбинированной терапии «глибенкламид/метформин» на протяжении более 7,7 года (E.Z. Fisman et al., 2001). При анализе полученных результатов о негативном влиянии глибенкламида на сердечно-сосудистую систему на страницах журнала Diabetologia высказано предупреждение: «Вероятно, было бы разумным для врачей прекратить использование старых производных сульфонилмочевины, пока не будут получены подтверждающие данные о том, что одни из них менее безопасны, чем другие» (T.A. Tayek, 2006).

В 2008 году в журнале «Український медичний часопис» были опубликованы результаты эпидемиологических исследований в Украине под названием «Риск общей и сердечно-сосудистой смертности, связанной с лечением глибенкламидом (по данным обсервационного когортного исследования больных сахарным диабетом в Украине)» (авторы Н.Д. Холангот, В.В. Кравченко, Н.Д. Тронько), которые убедительно продемонстрировали повышение смертности у больных, которые применяли глибенкламид.

В настоящее время окончательно не установлено, будет ли прием глибенкламида сопровождаться неблагоприятными эффектами у больных, не имеющих ишемической болезни сердца. В то же время при имеющейся ишемии миокарда, которая встречается у многих больных с сахарным диабетом 2-го типа, преимуществом при назначении должны пользоваться препараты, не усугубляющие эту патологию. Остается актуальным вопрос организации широкомасштабного и хорошо продуманного исследования с использованием современной методологии оценки состояния и функции сердечно-сосудистой системы с целью окончательного заключения о риске сульфаниламидотерапии у больных СД 2-го типа с ишемической болезнью сердца (P. Smits, T. Then, 1995; G. Leibowitz, E. Cerasi, 1996). Однако такие исследования вряд ли будут проведены, так как фармацевтические компании, которые производят глибенкламид, будут действовать в интересах получения прибыли и сглаживать негативные свойства препарата.

Однако накопленные к настоящему времени результаты исследований убедительно подчеркивают, что при имеющейся сердечно-сосудистой патологии, которая встречается у многих больных с сахарным диабетом 2-го типа, преимуществом при назначении должны пользоваться препараты, не усугубляющие течение заболевания.

Очень часто при назначении сахароснижающей терапии во внимание берется быстрота наступления эффекта, кратковременная эффективность и дешевизна препарата. Это объясняет широкое назначение глибенкламида. При этом не учитываются отсроченные эффекты. Если просчитать стоимость лечения на долгосрочную перспективу (месяцы, годы), очень важным наряду с сохранением эффективности в отношении контроля гликемии становится вопрос безопасности. Поэтому члены Консультативного комитета по препаратам для лечения эндокринных и метаболических расстройств Food and Drug Administration (FDA) в США проголосовали за новое требование (голоса — 14 : 2), согласно которому при подаче заявок на получение разрешений на маркетинг всех сахароснижающих средств необходимо предоставление результатов клинических испытаний по влиянию на сердечно-сосудистый риск. «Это необходимо для лучшего понимания сердечно-сосудистого риска при применении препаратов и исключения того, что он слишком высок, перед выдачей разрешения на маркетинг», — отметил директор Службы по новым препаратам FDA John Jenkins.

С учетом того, что в Украине такое положение не принято, врачу в практической деятельности необходимо помнить о неблагоприятном воздействии глибенкламида на сердечно-сосудистую систему, и если у пациента с сахарным диабетом уже имеется кардиоваскулярная патология, применять лишь те препараты, которые не оказывают негативного эффекта. Сейчас является доказанным, что такими свойствами обладают новые производные сульфонилмочевины (гликлазид и глимепирид).