Газета «Новости медицины и фармации» 5(209) 2007

Словосочетание «кризис в здравоохранении» у украинских врачей давным-давно не вызывает никаких эмоций. Вероятно, уж очень затянулось ожидание того, что за кризисом придут какие-то изменения. Как не вспомнить старый анекдот о профессоре, который на обходе сказал безнадежно больной пациентке: «Завтра, голубушка, будет лучше!» — «Почему, профессор?» — «А потому, что хуже уже некуда!» Мы устали ждать, что «завтра будет лучше». Но продолжаем ожидать, что это произойдет само по себе. Однако здесь как никогда уместна классика от профессора Преображенского: «…Разруха сидит не в клозетах, а в головах!» Следовательно, нам, врачам, не стоит ждать разрешения кризиса медицины кем-то, а лучше самим вносить свой посильный вклад в его преодоление.

Кризис в здравоохранении наблюдается во всем мире, и наиболее ярко — в странах с самой развитой медициной, например США. Там рост затрат на медицину катастрофически превышает «отдачу» в виде улучшения здоровья населения. Наиболее перспективным и получающим всемирное признание планом выхода из кризиса является ориентация на обеспечение максимальной ценности медицинской помощи для пациента и общества в целом (т.н. Value-Driven Health Care). Какой экономической смысл вкладывается в понятие ценности медицинской помощи? Наиболее просто и доступно это выразили эксперты Mayo Clinic Health Policy Center:

Ценность медицинской помощи = (результаты для здоровья + безопасность + субъективное удовлетворение пациента)/затраты.

В то время как «субъективное удовлетворение пациента» во многом зависит от навыков «искусства врачевания», сервиса и ряда других трудно управляемых факторов, остальные аспекты вполне относятся к сфере контроля врача. На примере лечения бронхиальной астмы (БА) можно увидеть, как они влияют на ценность медицинской помощи (рис. 1).

Вполне очевидно, что для получения максимальной ценности необходимо правильно расставлять акценты — будущее действительно принадлежит медицине предупредительной. Не менее очевидно, что в наших реалиях наблюдается явное смещение в сторону неотложной помощи, где затраты и риски огромные, а результаты для здоровья незначительные. А ведь убедительно доказано, что правильно лечить астму (добиваясь полного ее контроля, предотвращая развитие обострений) гораздо дешевле и эффективнее. В систематическом обзоре K. Bahadori et al. (май 2009 г.), посвященном экономическому ущербу от БА, продемонстрировано, что контролируемая БА, кроме обеспечения бесспорных выгод для здоровья, в конечном счете еще и обходится пациентам и обществу в 2–4 раза дешевле, чем неконтролируемая.

С другой стороны, у нас имеется множество возможностей обеспечивать ощутимо большую ценность даже в пределах таких аспектов медицинской помощи, как медикаментозное достижение контроля БА и купирование обострений астмы (ОА). На примере оказания помощи при ОА можно рассмотреть такие возможности в наших условиях.

Для начала считаю целесообразным привести современную дефиницию ОА, данную в недавно опубликованных Рекомендациях Американского торакального общества и Европейского респираторного общества по определению контроля и обострений астмы (H.K. Reddel et al., июль 2009 г.) и Рекомендациях по лечению обострений астмы NAEPP ERP3 (C.A. Camargo et al., август 2009 г.): ОА — острые или подострые эпизоды прогрессирования симптомов БА (одышки, кашля, свистящих хрипов, скованности грудной клетки или их сочетания) относительно привычного для пациента уровня. Эти эпизоды принципиально отличаются от неудовлетворительного контроля астмы: при ОА обычно отсутствует значительная суточная вариабельность показателей скорости воздушного потока (ключевой маркер неудовлетворительного контроля БА), но наблюдается их снижение по сравнению с состоянием до обострения. Обсуждение классификации степеней тяжести ОА не является предметом данной статьи, однако можно отметить, что в последних рекомендациях эксперты подчеркнули практическую невозможность отличить легкие ОА от транзиторной утраты контроля БА.

В сокращенном виде современный алгоритм оказания помощи при ОА представлен на рис. 2 (адаптировано из E.D. Bateman et al., 2008; C.A. Camargo et al., 2009).

Как видно, лечение ОА преследует такие основные цели: 1) поддержание адекватной сатурации кислорода;

2) улучшение функции внешнего дыхания; 3) уменьшение воспаления в бронхах для ускорения разрешения бронхиальной обструкции и предотвращения рецидива обострения. Рассмотрим имеющиеся возможности достижения этих целей с большей эффективностью и с меньшими затратами и рисками.

Скоропомощные бронходилататоры

Препаратами выбора являются короткодействующие β2-агонисты (КДБА). Сальбутамол (оригинальный препарат Вентолин, GSK), применяемый как в виде дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ), так и виде раствора для небулизации, благодаря своей высокой бронходилатирующей эффективности, быстрому началу действия и хорошей переносимости заслуженно стал самым часто используемым КДБА во всем мире (G.J. Rodrigo et al., 2004). Во всех современных рекомендациях подчеркивается, что ингаляционные КДБА должны получать все пациенты с ОА, ввиду того что «это самый эффективный способ обращения бронхиальной обструкции. Примерно у 60–70 % пациентов наблюдается достаточная бронходилатирующая эффективность и хорошая переносимость повторных доз КДБА уже на начальном этапе оказания помощи при ОА»

(C.A. Camargo et al., 2009). При купировании ОА используются высокие дозы КДБА, поэтому эксперты для обеспечения безопасности рекомендуют использовать исключительно селективные КДБА (из которых в Украине зарегистрирован только сальбутамол). В случае использования небулайзерных ингаляций обычно применяют сначала 5 мг сальбутамола (2 небулы Вентолина), затем через каждые 20 минут дополнительно по 2,5 мг (по 1 небуле). При использовании сальбутамола в виде ДАИ со спейсером большого объема также используют высокие дозы. На начальном этапе терапии обычно применяют до 1200 мкг в течение первого часа. Обученный использованию ДАИ со спейсером медперсонал отмеряет по 1 дозе сальбутамола в спейсер, контролирует правильность вдоха пациентом и повторяет это еще 3 раза до достижения общей дозы 400 мкг. В дальнейшем такая последовательность повторяется каждые 20 минут. На следующих этапах доза сальбутамола может быть увеличена (в зависимости от тяжести обструкции) до 6–10 вдохов через спейсер каждый час.

При обсуждении таких высоких доз КДБА закономерно возникают два вопроса: какова их безопасность и переносимость, а также почему при использовании небулайзеров дозы в несколько раз выше, чем при применении ДАИ со спейсером. Использование высоких доз β2-агонистов при тяжелой обструкции объясняется необходимостью в преодолении больших, чем обычно, анатомических препятствий (отек слизистой, спазм, скопления слизи в просвете бронхов), а также дозозависимым характером эффективности КДБА (больше доза препарата — с большим количеством β2-рецепторов он сможет связаться — больше эффективность). Безопасность таких доз однозначно подтверждена клинической практикой и огромным количеством исследований. В одном из систематических обзоров продемонстрировано, что даже удвоение рекомендуемой дозы сальбутамола (до 2,4 мг в час, по 4 последовательные дозы через ДАИ + спейсер каждые 10 минут или по 2,5–5 мг каждые 20 минут через небулайзер) обес­печивает низкую сывороточную концентрацию и минимальное количество побочных эффектов (G.J. Rodrigo et al., 2004). Увеличенные дозировки КДБА для небулайзерных ингаляций по сравнению с ДАИ со спейсером объясняются тем, что около 50–75 % препарата теряется во время выдоха и до 20 % задерживается в «остаточном объеме» небулайзера. Таким образом, 2,5 мг сальбутамола для небулизации будет соответствовать ориентировочно от 0,4 до 0,8 мг сальбутамола через ДАИ со спейсером. Итак, по количеству доставляемого вещества рекомендуемые дозы небулайзерных и аэрозольных ингаляций являются эквивалентными.

У пациентов, у которых после начальной терапии сохраняется выраженная бронхиальная обструкция (ОФВ1 и ПСВ < 40–50 %), к лечению добавляются ингаляции ипратропия бромида. Установлено, что при тяжелом ОА он совместно с сальбутамолом заметно улучшает функцию внешнего дыхания. Применяется в виде ДАИ + спейсер последовательно до 8 доз или по 0,5 мг через небулайзер каждые 60 минут. Следует отметить, что в Украине не зарегистрирована лекарственная форма ипратропия, пригодная для небулизации. Кроме того, оригинальный препарат ипратропия бромида представлен на нашем рынке в виде фиксированной комбинации с фенотеролом, малоселективным КДБА, применение которого при ОА (с учетом требуемых дозировок) весьма ограничено из-за риска кардиотоксических эффектов.

Еще один β2-агонист, обладающий быстрым началом действия и продленным эффектом, — формотерол — принципиально также может использоваться для разрешения бронхообструкции при ОА. Однако некоторые особенности сильно ограничивают его использование: высокая цена (сравнительно с сальбутамолом), по мнению экспертов GINA, делает его применение при ОА весьма нерациональным; присутствующие на рынке формы формотерола представлены сухопорошковыми доставочными устройствами, активируемыми вдохом, что в большей части случаев неприемлемо при ОА из-за выраженных нарушений легочной вентиляции.

Отдельного внимания заслуживает применение фиксированной комбинации формотерола и будесонида при лечении ОА. В последние годы накоплен значительный объем доказательств того, что сочетанное использование пролонгированных β2-агонистов и ингаляционных ГКС, в том числе и этой комбинации (особенно в режиме поддерживающей и симптоматической терапии, т.н. maintenance and reliever therapy), позволяет эффективно предупреждать развитие ОА. Однако использованию данной комбинации для купирования уже развившегося ОА посвящены единичные экспериментальные исследования, поэтому ни в одних современных Рекомендациях по ведению БА такой подход к лечению ОА даже не упоминается. Кроме того, 2 присутствующих на рынке комбинированных препарата имеют весьма значительную цену, а оригинальный к тому же представлен только сухопорошковой формой. Таким образом, в настоящее время нет никаких рациональных оснований использовать данную комбинацию для лечения ОА.

Обсуждая ингаляционную терапию скоропомощными бронходилататорами, уместно напомнить, что отсутствие у большей части украинских пациентов и врачей небулайзеров не является существенным препятствием для качественного лечения ОА. N. Behbehani (2006), анализируя ряд систематических обзоров и собственный опыт, приходит к выводу, что корректное использование спейсеров (которые значительно более доступны и шире распространены) по эффективности ничем не уступает небулизации лекарственных веществ при любой степени тяжести ОА. Мало того, G.J. Rodrigo et al. (2004) считает, что использование ДАИ и спейсеров большого объема при адекватных дозах КДБА позволяет получить более быструю и выраженную бронходилатацию с меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с небулайзерными ингаляциями. И это особенно ценно для пациентов с более тяжелой обструкцией, которым необходимо быстро обеспечить доставку большой дозы КДБА: известно, что на ингаляцию необходимой дозы через ДАИ со спейсером затрачивается 1–2 минуты, тогда как на небулайзерную ингаляцию в среднем 15–20 минут. Разумеется, использование обычного ДАИ без спейсера не имеет никакого смысла, так как пациент с выраженной бронхообструкцией обычно не в состоянии синхронизировать вдох с нажатием на клапан.

Глюкокортикостероиды

Системные ГКС являются основой противовоспалительной терапии при ОА и должны применяться у большей части пациентов, за исключением самых легких (C.A. Camargo et al., 2009). Они не обладают непосредственным бронходилатирующим действием, но очень эффективно уменьшают выраженность воспаления в бронхиальном дереве, за счет чего способствуют ликвидации обструкции и купированию обострения. Системным ГКС требуется не меньше 6 ч (до 24 ч) для того, чтобы их эффект начал сказываться на показателях скорости воздушного потока. Такая временная задержка наступления эффекта связана с геномным механизмом действия системных ГКС. Этим же обусловлено то, что пер­оральное и внутривенное применение ГКС эквивалентны по скорости наступления и выраженности эффекта у большинства пациентов (G.J. Rodrigo et al., 2004), из-за чего во всех Рекомендациях по лечению ОА в/в введение ГКС резервируется исключительно для пациентов с очень тяжелой обструкцией. Используемые дозы ГКС составляют эквивалент преднизолона в дозе 0,5–1 мг/кг/сутки (60–80 мг/сутки).

Не менее важна роль системных ГКС для профилактики рецидива обострения после восстановления бронхиальной проводимости. Курс системных ГКС в дозе 60–80 мг/сутки в течение 5–7 дней после нормализации состояния является обязательным компонентом лечебной программы при ОА. Существуют доказательства, что у детей 3-дневный курс ГКС по эффективности профилактики рецидивов ОА не уступает 5-дневному (P.C. Wyer, 2009).

В современных согласительных документах по лечению ОА (E.D. Bateman, 2008; J.A. Krishnan et al., 2009) рекомендовано использовать ингаляционные ГКС (иГКС):

а) в очень высоких дозах (будесонид до 3200 мкг/сутки, флютиказон до 1500 мкг/сутки) — в качестве альтернативы курсу пероральных ГКС после стабилизации/выписки у пациентов: 1) с нетяжелым ОА; 2) способных корректно использовать иГКС; и/или 3) плохо переносящих пероральные формы ГКС;

б) в обычных дозах (с учетом «step-up», расширения объема базисной терапии из-за обострения) — в качестве обязательного лечения, сопутствующего курсу пероральных ГКС.

Данные рекомендации направлены на обеспечение профилактики рецидивов ОА вскоре после стабилизации состояния пациента. В то же время имеются интригующие результаты очень качественного рандомизированного исследования (G.J. Rodrigo, 2005), в котором сравнивались ранние эффекты (до 3 часов) высокой дозы ингаляционного флютиказона (3000 мкг за 60 минут через ДАИ со спейсером) и в/в введение высокой дозы гидрокортизона. Все пациенты получали стандартную бронходилатационную терапию сальбутамолом и ипратропием. Установлено, что в группе флютиказона уже через 2 часа наблюдалось значительно большее улучшение ОФВ1, а к 3-му часу разница составила > 46 %! Наибольшая эффективность наблюдалась у пациентов с самой тяжелой бронхообструкцией. Автор, таким образом, подтвердил, что ингаляционному флютиказону присущи непосредственные бронходилатирующие свойства, объясняемые негеномными эффектами, связанными с вазоконстрикцией сосудов слизистой бронхов. Важность и практическая значимость этих результатов подчеркивается и экспертами в Рекомендациях GINA (E.D. Bateman, 2008).

Таким образом, использование иГКС уже в самом начале оказания помощи при ОА может обеспечивать дополнительные клинические преимущества. Если принято решение о включении иГКС в состав стартовой терапии ОА, при выборе препарата следует:

а) учитывать, что предпочтение нужно отдать препарату, имеющему большую доказательную базу, соответствующую данной цели (оптимальный выбор — флютиказон (оргинальный препарат Фликсотид, GSK));

б) при выборе средств доставки (ДАИ + спейсер или небулайзер) помнить, что доступные нам формы иГКС для небулизации (флютиказон и будесонид) являются суспензиями, которые рекомендуется использовать только в струйных (компрессорных) небулайзерах, тогда как у пациентов и врачей наиболее распространены ультразвуковые;

в) в случае выбора небулайзерного способа доставки учитывать стоимостный показатель: эквипотентные дозы будесонида суспензии для небулизации обойдутся примерно в 2,5 раза дороже оригинального флютиказона в небулах.

Прочие медикаментозные подходы

Сульфат магнезии для в/в применения в дозе 2 г каждые 20 минут у взрослых и 25–75 мг/кг у детей (суммарно не более 2 г) улучшает вентиляционную функцию у пациентов с тяжелыми и жизнеугрожающими ОА, но не приносит никакой пользы пациентам с нетяжелыми ОА.

Применение внутривенного аминофиллина (эуфиллина) для купирования бронхиальной обструкции при ОА прочно вошло в отечественную клиническую практику. В то же время имеющиеся данные позволяют с абсолютной уверенностью утверждать, что эффективность метилксантинов в данной ситуации является незначительной. Установлено, что применение аминофиллина значительно уступает ингаляционным КДБА по броходилатирующей активности. Добавление его к сальбутамолу дает дополнительный бронхолитический эффект только у 10 % пациентов, в то время как у большинства вызывает увеличение частоты таких побочных эффектов, как тремор, тахиаритмии, тошнота, возбуждение и тревога (E.R. McFadden, 2003).

В ряде Рекомендаций позиция экспертов относительно аминофиллина достаточно строга, например: «Рутинному применению аминофиллина при ОА нет места» (N. Behbehani, 2006) и «Рабочая Группа не рекомендует использовать аминофиллин  при  ОА» (C.A. Camargo et al., 2009).

Не менее категоричны эксперты в отношении парентерального применения β-агонистов (адреналина, раствора сальбутамола для инъекций): «Внутривенное применение β-агонистов не имеет преимуществ перед ингаляционным путем введения, не обосновано доказательной базой и не должно применяться при ОА» (C.A. Camargo et al., 2009).

Далее: «Агрессивная гидратационная терапия у взрослых и детей старшего возраста не имеет под собой никаких доказательных обоснований и может применяться только у детей младшего возраста, у которых возможна дегидратация из-за тахипноэ и снижения потребления жидкости… Рабочая Группа не рекомендует использовать муколитики, антибиотики (в том числе макролиды), физиотерапию и седативные препараты у пациентов с ОА» (C.A. Camargo et al., 2009).

Резюмируя изложенное, можно сделать вывод, что при лечении ОА мы имеем огромный ресурс для повышения ценности медицинской помощи пациентам и обществу в целом:

1. Необходимо, для начала, не применять подходы, не имеющие клинического или фармакоэкономического обоснования, например:

— гидратационную терапию, муколитики, антибиотики, физиотерапию и седативные препараты;

— формотерол и комбинацию формотерол/будесонид для купирования обструкции при ОА;

— аминофиллин (эуфиллин) и парентеральные β2-агонисты (за исключением случаев тяжелых ОА, резистентных к проводимой стандартной терапии, в качестве терапии второй линии).

2. Ингаляционная терапия КДБА (сальбутамолом) должна стать стержневым компонентом неотложной помощи.

3. При принятии решения о добавлении иГКС в качестве стартовой терапии сделать рациональный выбор препарата и способа его доставки.

4. Не ограничиваться применением системных ГКС только до стабилизации состояния пациента, обязательно назначить короткий курс пероральных ГКС для профилактики рецидива.

5. У пациентов с тяжелым ОА в качес­тве обязательного компонента лечения использовать массивные ингаляции ипратропия бромида и внутривенное введение сульфата магнезии.

6. И наконец, после купирования ОА подобрать базисную терапию в адекватных дозах для достижения долгосрочного контроля БА.