Журнал «Здоровье ребенка» 3 (54) 2014

Статья опубликована на с. 80-82

10–11 апреля в г. Одессе прошла 6–я ежегодная научно–практическая конференция с международным участием «Новые медицинские технологии в педиатрии и семейной медицине», посвященная памяти академика Б.Я. Резника.

Среди рассматриваемых вопросов обсуждались актуальные аспекты развития ятрогенных диарей у детей и возможности их коррекции назначением пробиотиков. Этой теме был посвящен доклад заведующей кафедрой педиатрии № 2 Украинской медицинской стоматологической академии (г. Полтава) доктора медицинских наук, профессора Татьяны Александровны Крючко.

Микрофлора желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) представляет сложную экосистему, которая выполняет множество необходимых для поддержания нормального состояния человеческого организма функций. Более 60 % микроорганизмов заселяют желудочно–кишечный тракт. Общее количество клеток кишечной микрофлоры у взрослого человека составляет в среднем 10¹³–10¹⁵ КОЕ/г, что в 10 раз превышает количество собственных клеток организма. Общий геном бактерий ЖКТ насчитывает 600 тыс. генов, что в 24 раза превышает размер генома человека (Reinhardt C., Reigstad C.S., Backhed F. Intestinal microbiota during infancy and its implications for obesity // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2009; 48(3): 249–56).

В настоящее время кишечная микрофлора признана основной детерминантой здоровья и болезни. Кишечный микробиом рассматривается как отдельный орган, ответственный за метаболические процессы в организме и определяющий в значительной степени не только физическую составляющую человеческой жизни, но во многом и психическую и психологическую. Изменение взаимосвязи между составом кишечной микробиоты и организмом человека сопровождается развитием аллергических и иммунопатологических состояний, а также ряда заболеваний, таких как ожирение, сахарный диабет 2–го типа, синдром раздраженного кишечника, и различных видов онкологической патологии (Maslowski K.M., Mackay C.R. Diet, gut microbiota and immune responses // Nat. Immunol. 2011; 12: 5–9).

Формирование кишечной микрофлоры — это многостадийный процесс, протекающий на протяжении всей жизни хозяина. Он зависит от состава пищевого рациона, клинического состояния организма и условий окружающей среды. Наличие здоровой кишечной флоры с самого рождения, а также ее сохранение на протяжении последующей жизни является непременным условием сохранения здоровья человека. Уже в первые часы жизни желудочно–кишечный тракт новорожденного, прежде стерильный, заселяется аэробными и анаэробными бактериями, между которыми устанавливается определенное равновесие. Материнское молоко оказывает огромное влияние на развитие детской микрофлоры: с возрастом ребенка в его кишечнике постепенно нарастает количество и меняется видовой состав бифидобактерий. От того, какой станет микрофлора, насколько разнообразны ее видовой состав и функциональные возможности ее компонентов, зависит развитие ребенка, начиная от скорости прибавки веса и роста и заканчивая особенностями его метаболизма, иммунитета и даже интеллекта (Nelson K.E., Weinstock G.M., Higlander S.K. et al. A Catalog of Reference Genomes from the Human Microbiome // Science. 2010; V. 328, № 5981: P. 994–999).

Диарея часто является ведущим синдромом при многих патологических состояниях: кишечной диспепсии, антибиотик–ассоциированной диарее, псевдомембранозном колите, кандидозе органов пищеварения, сегментарном геморрагическом колите. В этиологической структуре диареи до 53 % занимают вирусные инфекции, функциональные расстройства приводят к развитию диарейного синдрома в 20 % случаев, на долю бактериальных приходится до 10 %, а в 12 % случаев причину диареи установить невозможно. Несмотря на то, что антибиотик–ассоциированные диареи возникают лишь в 5 % случаев, в настоящее время они представляют серьезную медицинскую проблему.

Среди факторов риска поражения ЖКТ при проведении антибактериальной терапии важное значение имеют возраст ребенка меньше 6–7 лет, его склонность к послаблению стула, назначение антимикробных средств широкого спектра действия, наличие в анамнезе длительных госпитализаций и парентерального питания, применение ингибиторов протонной помпы и противоопухолевых препаратов, постановка клизм, частые эндоскопические исследования, выполнение хирургических операций на органах брюшной полости.

Показано, что частота возникновения антибиотик–ассоциированной диареи зависит от назначаемого антибиотика. Так, при назначении ампициллина антибиотик–ассоциированная диарея возникает в 5–10 % случаев, амоксиклава — в 10–25 %, цефиксима — в 15–20 %, других цефалоспоринов — в 2–5 %, макролидов — в 2–5 %, фторхинолонов — в 2 %, клиндамицина и линкомицина — в 20–30 %. Сегодня известно, что антибиотики, содержащие клавулановую кислоту, способны усиливать моторную функцию кишечника. Макролиды (особенно эритромицин) стимулируют мотилиновые рецепторы кишечника. Цефтриаксон и цефоперазон приводят к билиарной недостаточности, мальдигестии и усиливают кишечную перистальтику.

Причиной развития диареи на фоне применения антибиотиков является условно–патогенная микрофлора: Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Klebsiella oxytoca, Candida spp., Clostridium difficile. Токсин–продуцирующие штаммы Clostridium difficile являются распространенной причиной возникновения нозокомиальной диареи, составляя в среднем до 15–25 % случаев всех антибиотик–ассоциированных диарей. Они зачастую характеризуются тяжелым течением, развитием жизнеугрожающих осложнений и нередко летальным исходом, особенно в случае проведения неадекватной терапии. Показана дозозависимая взаимосвязь между использованием антацидных препаратов и риском развития C.difficile–ассоциированных диарей, которая ранее не изучалась в большинстве работ. Несмотря на существующие противоречия по данному вопросу, FDA (Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) в феврале 2012 г. опубликовало предупреждение о возможной связи ингибиторов протонной помпы с развитием C.difficile–ассоциированной диареи.

Основными патогенетическими механизмами развития диареи являются снижение количества анаэробов и нарушение метаболической функции микрофлоры, что приводит к нарушению переваривания и всасывания углеводов (клетчатки) и снижению синтеза короткоцепочечных жирных кислот. Нарушение деконъюгации желчных кислот приводит к избытку холевой и дезоксихолевой кислот в просвете кишечника. На фоне нарушения абсорбции воды и электролитов и осмотической секреции воды формируется диарейный синдром (Baron S. Medical Microbiology, 2004).

Согласно рекомендациям Всемирной гастроэнтерологической ассоциации, изданным в мае 2008 года, лечение и профилактика антибиотик–ассоциированной диареи пробиотиками имеет высокую степень доказательств (класс А) в отношении клинической эффективности.

Перспективность пробиотикотерапии при различных заболеваниях в настоящее время широко обсуждается. Так, согласно гигиенической теории, для нормального становления иммунной системы ребенку необходимо в первые годы жизни контактировать с максимальным количеством микроорганизмов, включая те, которые относят к условно–патогенным. В этом могут быть полезны пробиотики, которые способствуют поляризации Т–хелперов, стимулируя про– или противовоспалительные иммунные реакции. Наблюдаемые иммуномодулирующие эффекты пробиотиков отражают тип организации микробиоты, необходимый конкретному организму–хозяину, что обусловлено его генетическими особенностями.

Назначение пробиотиков при антибиотик–ассоциированной диарее сопровождается несколькими терапевтическими эффектами. Прежде всего это нормализация кишечной микрофлоры, что повышает колонизационную резистентность и снижает риск развития антибиотик–ассоциированной диареи. Результаты исследований, проведенных в эксперименте и клинике, подтверждают способность кишечной микрофлоры оказывать иммуномодулирующий эффект, который способствует восстановлению иммунного баланса (Meydani S.N., Ha W.K., 2000; Isolauri E. et al., 2001). Показано, что пробиотики могут модулировать параметры как врожденного, так и приобретенного иммунитета, снижая риск развития аллергических реакций. Положительные метаболические эффекты терапии пробиотиками заключаются в повышении обеспечения витаминами, улучшении переносимости лактозы, снижении уровня холестерина, уменьшении токсических реакций и риска развития рака кишечника (по Jayanti Tokas, Deepika Gupta, Shalini Jain и Hariom Yadav).

Эффективность применения пробиотиков с целью профилактики и лечения диареи связывают с их способностью восстанавливать доминирующую непатогенную кишечную микрофлору после инфекционного процесса, поддержанием целостности слизистой оболочки толстого кишечника и улучшением электролитного баланса.

В настоящее время основные тенденции в разработке пробиотиков основываются на подборе перспективных штаммов бифидобактерий, изучении бактериальных и биохимических свойств штаммов в пределах одного вида. Создание пробиотических препаратов происходит с учетом особенностей количественного и качественного состава микрофлоры кишечника у детей разных возрастных групп, что имеет важное практическое значение. Совершенствование лекарственных форм пробиотиков проводится с целью улучшения органолептических свойств для применения в детской практике, создания высокодифференцированных пробиотиков на основе живых микроорганизмов, их метаболитов и интерферонов с эффектом иммуномодуляции.

Разработка современных пробиотических препаратов базируется на требованиях, предъявляемых к такому средству, а именно:

1. Прежде всего основу пробиотика должен составлять нормальный непатогенный представитель микрофлоры человека, который обладает устойчивостью к действию желудочного сока, способен к персистированию, продукции антибиотикоподобных веществ и проявляет антагонизм к патогенным микроорганизмам.

2. Пробиотик должен содержать пребиотический компонент и влиять на местную метаболическую активность, иммунологическую реактивность.

3. Пробиотик должен обладать точной таксономической идентификацией, способностью взаимодействовать с резидентной флорой, иметь генетическую стабильность (Reid G., 2012; Майданник В.Г., 2013).

4. Количество микроорганизмов, входящих в состав пробиотика, должно быть достаточным.

Указанным требованиям в полной мере соответствует современный пробиотик с пребиотическим компонентом Колифагина ПРО, в одном флаконе которого содержится 1 млрд Bifidobacterium breve BR03 и 1 млрд Lactobacillus rhamnosus LR06. Это два генетически типированных и запатентованных штамма, которые выживают при комнатной температуре, сохраняя свою биологическую активность длительное время.

Колифагина ПРО содержит также фруктоолигосахариды пребиотических волокон, которые способствуют бактериальной колонизации и поддержанию целостности иммунной системы.

Преимуществами Колифагины ПРО также являются четкое типирование штаммов и облигатный характер выделенных культур.

Благодаря тому, что Колифагина ПРО изготовлена по сложной запатентованной технологии (микрокапсуляции), входящие в ее состав бактерии сохраняют свою жизнеспособность при прохождении через желудочный барьер.

Bifidobacterium breve BR03 значительно увеличивает продукцию Т–хелперов и секрецию цитокинов. Их противовоспалительная активность позволяет рекомендовать применение пробиотика Колифагина ПРО при синдроме раздраженного кишечника, метеоризме, функциональных запорах (Stefania Nicola et al., April 2010). Lactobacillus rhamnosus LR06 вызывает дозозависимое увеличение уровня цитокинов, модулирует иммунный ответ при инфекционных процессах, положительно влияет на иммунный гомеостаз урогенитального тракта. Как показано в лабораторных исследованиях, в отличие от других лактобацилл этот вид выявляет антагонистическое действие по отношению к разным биотипам E.coli (Bertrand Evrard et al. // PLoS ONE, April 2011).

Эффективность штаммов, входящих в состав пробиотика Колифагина ПРО, у детей с острой диареей продемонстрирована в метаанализе 9 рандомизированных клинических исследований. Показано уменьшение продолжительности диареи на 0,7 дня (95% CI 0,3–1,2 дня) и снижение частоты испражнений на второй день лечения (Van Niel C.W. et al. // Pediatrics. 2002; 109: 678–84).

Колифагина ПРО показана детям старше 3 лет в дозе 1 флакон в день натощак в течение 10 дней. Взрослым дозу можно увеличивать до 2 флаконов в день. При лечении антибактериальным средством промежуток между приемом Колифагины ПРО и антибактериального средства должен составлять минимум 3 часа.

Таким образом, баланс кишечной микрофлоры обеспечивает нормальное пищеварение, а также естественную защиту организма от инфекций и воздействия неблагоприятных факторов внешней среды. Входящие в состав пробиотического комплекса бактерии нормализуют баланс микрофлоры кишечника, способствуют снижению риска развития кишечных расстройств, в частности диареи, а также положительно влияют на иммунный ответ. Учитывая широкое применение антибиотикотерапии, в том числе и не всегда оправданной, актуальность проблемы ятрогенных диарей тяжело переоценить. В связи с этим применение современных и высокоэффективных комплексных пробиотических средств, в частности Колифагины ПРО, является существенным подспорьем в практике врача–педиатра.