Журнал «Здоровье ребенка» 7 (58) 2014

Статья опубликована на с. 21-26

В структуре общей заболеваемости детей и взрослых в Украине ведущее место занимают болезни органов дыхания [9], при этом удельный вес острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), включая грипп, достигает 95 % [5, 9, 11, 19]. Заболеваемость детей ОРВИ в 1,5–3 раза выше, чем у взрослых [1, 5]. Особым контингентом при этом являются дети с врожденными пороками сердца (ВПС), у которых острые респираторные инфекции (ОРИ) наблюдаются чаще и протекают тяжелее, а инфекционный процесс нередко характеризуется затяжным течением, сопровождается бактериальными осложнениями, может стать причиной летального исхода. Указанное является следствием нарушений гемодинамики с увеличением кровотока в малом круге кровообращения и/или особенностями иммунной системы [12]. Согласно данным литературы [10] и нашим многолетним наблюдениям, даже успешно проведенная хирургическая коррекция ВПС не всегда избавляет пациента от частых ОРИ. По мнению Н.Н. Рябкиной [10], такие дети болеют ОРИ в 3,75 раза чаще здоровых сверстников, чему способствуют снижение уровня резервных возможностей кардиореспираторной системы, асинхронное физическое развитие за счет снижения показателей массы тела, роста и окружности грудной клетки, низкая устойчивость к гипоксии. Несмотря на значительное количество имеющихся медикаментозных препаратов, поиск путей эффективной профилактики ОРИ у детей с ВПС остается актуальной проблемой.

В связи с указанным наше внимание было обращено на рекомбинантный липосомальный альфа-2β интерферон (РЛ_α2βИ) для перорального приема, обладающий противовирусным и иммунокорригирующим свойствами с доказанным оптимальным режимом внутриклеточной доставки [1, 4, 6, 14].

Использование липосом для доставки лекарственных препаратов — одно из прогрессивных направлений в фармакологии и медицине [1, 4], разработанных на основе изучения базовых процессов клеточной физиологии. В середине 60-х годов ХХ столетия английским ученым А. Бэнгхемом установлено, что фосфолипиды, входящие в состав клеточных мембран, способны самопроизвольно образовывать в воде замкнутые оболочки, захватывающие в себя часть окружающего водного раствора. Они получили название везикул или липосом [1, 3, 14]. За раскрытие механизма везикулярного транспорта — главной транспортной системы в клетках организма — Рэнди Шекману, Джеймсу Ротману и Томасу Зюдхофу (США) в 2013 году была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине. За разработку целевой доставки лекарства внутрь живой клетки Александр Соболев, Андрей Розенкранц и Владимир Лунин (Россия) в 2013 г. были удостоены международной Галеновской премии [8].

Помещение рекомбинантного альфа-2β интерферона в липосомальную капсулу предупреждает его разрушение протеазами желудочно-кишечного тракта, улучшает всасывание и увеличивает время циркуляции в крови, стимулирует продукцию собственного интерферона [1]. Сама оболочка липосом состоит из природных липидов (фосфатидилхолин или лецитин), легко подвергающихся биодеградации, обладает иммуностимулирующей, антиоксидантной и радиопротекторной активностью [1–3].

Пероральная форма рекомбинантного интерферона альфа-2β в сравнении с другими лекарственными формами препарата легко дозируется и не вызывает нежелательных реакций, характерных для парентерального введения (лихорадка, головная боль, миалгии, слабость, лейкопения, анемия) [14, 15], не вызывает неудобств, связанных с ректальным (психологический дискомфорт, ограничение применения при неустойчивом стуле, индивидуальные колебания в скорости и полноте всасывания) и интраназальным (сложность подбора индивидуальной дозы, ограничение использования при обильном отделяемом и др.) введениями, что важно в педиатрической практике [6, 7].

Целью нашего исследования явилось изучение эффективности и безопасности препарата РЛα2βИ в профилактике ОРИ у детей, перенесших хирургическую коррекцию ВПС, выбор оптимальной схемы профилактики.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением в течение 2012–2014 гг. находился 51 ребенок в возрасте от 3 до 12 лет. В основную группу вошел 31 пациент с ВПС (16 мальчиков и 15 девочек), кардиохирургическая коррекция которым была проведена от 2 до 10 лет назад. У всех детей частота ОРИ составляла от 6 до 12 раз за последний год. Группу сравнения составили 20 здоровых сверстников (10 мальчиков и 10 девочек).

Комплекс обследования включал сбор и анализ жалоб, анамнестических данных с учетом количества ОРИ; тяжести течения; наличия осложнений. Оценку объективного статуса осуществляли на 4 визитах: до начала (1-й визит), на 30-й (2-й визит), 120-й (3-й визит), 180-й (4-й визит) день от начала профилактического воздействия. На 2-м и 4-–м визитах проводили контроль нежелательных явлений. На 4-м визите оценивали удовлетворенность результатами лечения с помощью интегральной шкалы удовлетворенности пациента результатами профилактического лечения (IMPSS): «всецело удовлетворен», «удовлетворен», «отношусь нейтрально», «не удовлетворен», «крайне не удовлетворен».

Работа выполнена в два этапа. На первом этапе в предэпидемический период РЛα2βИ назначали согласно инструкции к препарату в дозе 250 000 ЕД 1 раз в сутки 2 раза в неделю в течение 1 месяца (методика I). На втором этапе РЛα2βИ назначали с целью экстренной профилактики ОРИ (контакт с больным ОРИ, повышенная заболеваемость ОРИ в детском коллективе) по 250 000 ЕД 2 раза в сутки в течение 3 дней (инструкция к препарату по лечению ОРИ), затем по 250 000 ЕД 1 раз в сутки 2 раза в неделю в течение 1 месяца (согласно инструкции по профилактике) — методика II. Непосредственно перед употреблением, за 30 минут до еды, во флакон с лиофилизированным порошком добавляли 1–2 мл охлажденной кипяченой воды, встряхивали в течение 1–5 минут до образования однородной суспензии.

Критериями эффективности профилактического воздействия служили: динамика частоты и продолжительности ОРИ, наличие бактериальных осложнений в течение последующих 6 месяцев. У детей, получавших профилактическое лечение по методике II, дополнительно исследовали изменения в содержании факторов местной защиты организма — лизоцима, лактоферрина и секреторного иммуноглобулина А (sIgA) в ротоглоточном секрете до начала и на 30-й день профилактического воздействия, в группе сравнения (здоровые дети) — при первичном осмотре.

Концентрацию лизоцима в слюне измеряли нефелометрическим методом с суспензией Micrococcus lysodekticus по R. Parry в модификации Х.Я. Грант с соавт. [20].

Лизоцим (мурамидаза) — фактор неспецифической защиты организма, принимающий активное участие в процессах регуляции местного иммунитета. Продуцируют лизоцим макрофаги и клетки эпителия слизистых оболочек. Лизоцим обладает бактерицидной активностью, направленной главным образом против грамположительных стрептококков и стафилококков. При этом в организм больного выделяется мурамилдипептид — мощный природный стимулятор иммунитета. В результате происходит не только уничтожение самих возбудителей заболеваний, но и активация иммунной системы человека, что препятствует размножению вирусов. При контакте с антителами и комплементом лизоцим может инициировать лизис бактерий, уже обладающих устойчивостью к другим воздействиям [13, 16, 17].

Содержание в слюне лактоферрина определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с применением поликлональных антител к лактоферрину с помощью набора реагентов «Лактоферрин-ИФА-Бест» (ЗАО «Вектор-Бест», Россия).

Лактоферрин — железосвязывающий гликопротеид (молекулярная масса 80 000 Да), фактор неспецифической защиты организма, маркер острофазовых реакций воспалительного процесса. Лактоферрин входит в состав секрета слюнных, слезных, молочных желез, секретов пищеварительного, дыхательного и мочеполового трактов. Он обладает бактерицидной и бактериостатической активностью благодаря способности связывать ионы железа, необходимые для жизнедеятельности микробной клетки, способности присоединяться к клеточной мембране, блокируя ее транспортные функции, возможности изменять функциональные свойства нейтрофилов [18].

Определение концентрации секреторного иммуноглобулина А в слюне осуществляли методом твердофазного ИФА с помощью набора реагентов «sIgA секреторный-ИФА-Бест» (ЗАО «Вектор-Бест», Россия) с использованием моноклональных антител, обладающих высокой специфичностью к sIgA.

Секреторный иммуноглобулин А играет значимую роль в местном иммунитете, препятствуя инвазии бактерий и вирусов в организм ребенка. Его синтез происходит на базальной мембране лимфоидных и эпителиальных клеток из предшественника секреторного компонента и димера sIgA в слезной железе, в стенках органов дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем. Известно, что sIgA способен нейтрализовать биологически активные агенты, включая вирусы, энзимы и токсины, предотвращать адгезию патогенных микроорганизмов к эпителию слизистых оболочек, повышать антибактериальную активность других иммунных эффекторных систем [13].

При статистической обработке полученных результатов использовали программу Medstat.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ частоты и продолжительности ОРИ, наличие бактериальных осложнений у детей с ВПС, имевших в анамнезе оперативную коррекцию, представлен табл. 1, 2.

Как следует из табл. 1, 2, за 6 месяцев до проведения исследования каждый ребенок с ВПС имел в среднем 4,29 заболевания ОРИ в виде ринофарингита (Ме = 4,0; 25% = 4,0; 75% = 5,0), при этом у 8,27 % чел. заболевание осложнилось отитом, у 18,04 % — бронхитом, у 6,02 % чел. — пневмонией. Средняя продолжительность ОРИ до проведения профилактического воздействия (табл. 3) составляла 14 суток.

После окончания программы профилактики по методике I (табл. 1, 2) количество ОРИ в последующие 6 мес. уменьшилось в 1,3 раза (Р_{1 : 2} < 0,001), при этом их средняя продолжительность (табл. 3) сократилась до 11 суток (Р_{1 : 2} < 0,001). Осложнения ОРИ были документированы реже: бронхит — в 1,3 раза (частота на одного ребенка — 0,580); пневмония — в 2,6 раза (частота на одного ребенка — 0,096); отит — в 1,8 раза (частота на одного ребенка — 0,193).

Находившиеся под нашим наблюдением дети переносили профилактическую программу хорошо, побочных эффектов не регистрировалось.

По данным IMPSS, 25,81 % родителей пациентов были удовлетворены результатами профилактики, 32,26 % выразили нейтральное отношение, 41,94 % — недостаточную удовлетворенность. Указанное явилось поводом для проведения профилактической программы их детям (n = 31) по методике II.

Результаты профилактического воздействия по методике II представлены в табл. 1, 2, из которых видно, что медиана частоты ОРИ уменьшилась в 4 раза в сравнении с исходными данными (Р_1 : 3 < 0,001), средняя продолжительность ОРИ (табл. 3) сократилась до 8 суток (Р_{1 : 3} < 0,001). Осложнения ОРИ возникали реже: отит — в 5,5 раза (частота на одного ребенка — 0,064), бронхит — в 4 раза (частота на одного ребенка — 0,193); пневмония не зарегистрирована.

Предложенная методика II профилактического воздействия была более эффективной в сравнении с методикой I: медиана частоты ОРИ у детей, получивших препарат РЛα2βИ по методике II, была в 3 раза меньше, чем у детей, получавших профилактическую программу по методике I (Р_{2 : 3} < 0,001, табл. 2). Медиана продолжительности ОРИ у детей, получавших препарат РЛα2βИ по методике II, была на 3 суток меньше, чем у детей, получавших препарат РЛα2βИ по методике I (Р_{2 : 3} < 0,001, табл. 3). У детей, получавших профилактическое лечение по методике II, в 3 раза реже констатировали отит и бронхит (табл. 1).

Динамика уровня лизоцима, лактоферрина, секреторного иммуноглобулина А в ротоглоточной жидкости под влиянием методики II отражена в табл. 4–6. При оценке состояния местного иммунитета установлено, что исходно у детей, имевших в анамнезе хирургическую коррекцию ВПС и рекуррентные ОРИ, в сравнении со здоровыми сверстниками имеет место снижение в ротоглоточном секрете уровня лизоцима (в 3,5 раза, Р_{1 : 3} < 0,001); лактоферрина (в 1,7 раза, Р_{1 : 3} < 0,001); секреторного иммуноглобулина А (в 1,6 раза, Р_{1 : 3} < 0,001).

Как видно из табл. 4–6, в результате проведенного профилактического воздействия по методике II показатели местного иммунитета имели положительную динамику: уровень лизоцима в ротоглоточном секрете повысился в 2,6 раза (Р_{1 : 2} < 0,001); лактоферрина — в 1,5 раза (Р_{1 : 2} < 0,001); секреторного IgA — в 1,3 раза (Р_{1 : 2} < 0,001). Однако следует отметить, что ни один из исследуемых показателей не достиг уровня здоровых детей (Р_{2 : 3} < 0,001).

Во время проведения исследования по методике II переносимость препарата РЛα2βИ была хорошей, побочных эффектов не зарегистрировано. Родители 96,78 % пациентов позитивно оценили результаты профилактического лечения по методике II (данные IMPSS): «всецело удовлетворен» — 6 (19,35 %); «удовлетворен» — 19 (61,29 %); «отношусь нейтрально» — 5 (16,13 %); «не удовлетворен» — 1 (3,22 %).

Выводы

У детей с ВПС выявлено снижение в ротоглоточном секрете уровня лизоцима, лактоферрина и секреторного иммуноглобулина А, что свидетельствует о недостаточности местного иммунитета и повышении риска заболеваемости ОРИ.

Применение препарата РЛα2βИ с целью профилактики ОРИ у детей от 3 до 12 лет с ВПС по 250 000 ЕД 2 раза в сутки в течение 3 дней, затем по 250 000 ЕД 1 раз в сутки 2 раза в неделю в течение 1 месяца выявило высокую эффективность и безопасность.

Профилактическая программа по указанной методике может быть проведена в предэпидемический и эпидемический период, а также перед началом посещения ребенком детского коллектива.