Журнал «Здоровье ребенка» 8 (59) 2014

Статья опубликована на с. 55-58

Острые респираторные вирусные заболевания (ОРВЗ) являются одной из значимых проблем в педиатрии. Это связано как с высокой распространенностью данной группы заболеваний и высоким риском развития осложнений, так и с экономическим ущербом, которые они наносят. В настоящее время известно более 200 возбудителей, которые способны вызывать ОРВЗ [1]. У детей младшего школьного возраста ОРВЗ регистрируются 5–6 раз в году и являются причиной около 60 % обращений к педиатру [7]. Установлено, что среди вирусных заболеваний одно из первых мест по количеству людей, вовлеченных в эпидемический процесс, занимает грипп. К группе особого риска, помимо детей, относятся лица старше 65 лет, пациенты с иммунодефицитами, а также больные с хроническими заболеваниями органов дыхания. При несвоевременно начатом лечении гриппа высока вероятность развития осложнений. У детей отмечается нередко тяжелое течение, наибольшее количество осложнений и летальных исходов. Кроме того, грипп характеризуется высокой контагиозностью и может принимать характер эпидемий, особенно в детских коллективах [2].

В лечении гриппа и ОРВЗ преимущество принадлежит этиотропным препаратам, обладающим прямым противовирусным действием, нарушающим различные фазы репликативного цикла вирусов. К основным недостаткам антивирусных химиопрепаратов относятся узкий спектр действия и формирование резистентных вирусных штаммов, что приводит к неэффективности терапии. Резистентность обусловлена мутациями в том вирусном белке, который является мишенью действия препарата. Лекарственная устойчивость является результатом изменений наследственных свойств вирусов и развивается при многократном применении препаратов [2]. Высокая скорость изменчивости позволяет вирусам не только вырабатывать устойчивость к противовирусным препаратам, с одной стороны, но и «ускользать» от иммунного ответа хозяина — с другой [1].

В современной литературе имеется значительное количество информации по вопросам лечения и профилактики респираторных инфекций. Однако, несмотря на многочисленные исследования, пути решения данной проблемы остаются актуальными и сегодня. Сложность в решении лечебных вопросов связана не только с большим разнообразием, высокой контагиозностью и скоростью распространения возбудителей, но и с изменчивостью антигенных свойств вирусов, в большинстве случаев смешанным характером инфекции, быстро развивающейся резистентностью к препаратам, возникновением вторичного иммунодефицита и нерациональной фармакотерапией [3, 4]. В детском возрасте особенно важна безопасность назначаемых лекарственных препаратов. Поэтому поиск, разработка, а также внедрение универсальных и перспективных средств терапии и профилактики ОРВЗ представляют важные медицинские и социальные задачи [3, 5, 6].

Перспективным в настоящее время является использование в комплексной терапии ОРВЗ лекарственных средств растительного происхождения, так как главным преимуществом растительных препаратов является их безопасность. Одним из таких средств является препарат Эребра, действующим веществом которого является гипорамин — сухой очищенный экстракт, получаемый из листьев облепихи крушиновидной (Hippophaе rhamnoides L.).

Исследования лечебных свойств облепихи крушиновидной были начаты в 80-х годах ХХ века. Результатом проведенной научно-исследовательской работы стало создание гипорамина. Основными веществами, обеспечивающими противовирусное действие, являются гидролизуемые танины [12]. В Украине действующее вещество гипорамин представлено в форме сублингвальных таблеток и имеет название Эребра. Препарат Эребра производится в Украине на мощностях завода «Технолог», подразделении группы заводов «ЛЕКХИМ», и соответствует международным стандартам GMP.

Механизм действия

Противовирусную активность гипорамина первоначально изучали in vitro. Основная задача исследований заключалась в установлении на различных экспериментальных моделях вирусных инфекций специфического химиотерапевтического действия гипорамина. Исследования были проведены в отношении различных штаммов, в том числе эпидемических, вируса гриппа А и В, аденовирусов, респираторно-синцитиального вируса, вирусов герпеса [10–13].

Механизм противовирусного действия гипорамина реализуется внутриклеточно, в основе лежит ингибирование вирусной нейраминидазы. Этот фермент, входящий в состав вирионов гриппа, гидролизует гликозидную связь, соединяющую кетогруппу N-ацетилнейраминовой кислоты с сахарами. В результате подавления вирусной нейраминидазы нарушается сборка вириона и тем самым — репродукция вирусов [8, 10, 11, 18]. Кроме того, по данным Института вирусологии, гипорамин способствовал коррекции клеточного иммунитета и повышал содержание сывороточного интерферона [12].

Для определения антимикробного спектра гипорамина использовали тест-микроорганизмы. Антимикробный спектр определяли в трех повторных посевах на питательные среды. Гипорамин в опытах in vitro показал бактериостатическое действие в отношении следующих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis, Microsporum canis, Candida albicans [10, 11]. В исследованиях С.А. Чукаева были установлены способность гипорамина ингибировать реакции свободнорадикального окисления и молекулярно-биохимические механизмы его антиоксидантного действия, состоящие в наличии как прямой радикалперехватывающей активности в отношении липидных радикалов, так и непрямых антиоксидантных свойств (а именно способности «тушить» активные формы кислорода и снижать содержание свободных ионов двухвалентного железа). Указанные виды активности определяют также и способность фитоэкстракта тормозить накопление реактивных продуктов тиобарбитуровой кислоты в модельной системе in vitro. Антиоксидантные свойства фитоэкстракта связывают с наличием в его составе полифенольного комплекса галлоэллаготанинов. Диапазоны концентраций, при которых регистрировались указанные выше эффекты, соответствовали диапазону экспериментально-терапевтических доз, в которых данное фармакологическое средство применяется in vivo. Таким образом, способность гипорамина к комплексной регуляции процессов свободнорадикального окисления является одним из основных механизмов его фармакологического действия, предопределяющим потенциально широкие показания к применению [7]. Безопасность и переносимость гипорамина изучались в нескольких экспериментальных и клинических исследованиях.

Экспериментальное изучение токсикологических свойств гипорамина проводили в лаборатории токсикологии и исследования побочного действия лекарственных препаратов Всероссийского научно-исследовательского института лекарственных и ароматических сельскохозяйственных растений. Согласно результатам испытаний на некоторых видах животных гипорамин отнесен к малотоксичным веществам. При изучении специфических видов токсичности у гипорамина не обнаружено аллергизирующего действия [16]. Он не обладает мутагенным, эмбриотоксическим и тератогенным свойствами. Также препарат не вызвал изменений в иммунном статусе.

В экспериментальном исследовании В.В. Бортникова изучали как острую токсичность препарата, так и хроническую. Изучение токсичности проводилось посредством введения субстанции и готовых лекарственных форм препарата (сублингвальные и покрытые кишечнорастворимой оболочкой таблетки по 0,02 г, 0,5% мазь для местного применения, вагинальные и ректальные суппозитории по 0,05 и 0,03 г). В ходе исследования установлено, что гипорамин не проявляет аллергизирующие, эмбриотоксические, тератогенные, мутагенные, иммунотоксические и канцерогенные свойства [17].

Таким образом, по результатам доклинических исследований на токсичность, гипорамин относится к категории малотоксичных веществ. В терапевтических дозах не оказывает повреждающего действия на основные органы и системы, не обладает аллергизирующими, мутагенными, местнораздражающими, эмбриотоксическими и тератогенными свойствами.

Клиническая эффективность у детей

У детей в качестве лечебно-профилактического противовирусного средства гипорамин применяли при различных острых и хронических заболеваниях вирусной этиологии: ОРВЗ, заболеваниях, вызываемых герпесвирусами (острые и рецидивирующие формы простого герпеса, ветряная оспа, опоясывающий лишай). В многочисленных исследованиях изучали переносимость и терапевтическую эффективность гипорамина при инфекционных заболеваниях различной этиологии, вызванных как отдельными вирусами, так и вирусно-бактериальными ассоциациями.

Эффективность и переносимость гипорамина изучены у детей в возрасте от 2 месяцев до 14 лет с ОРВЗ (грипп, парагрипп, аденовирусные и респираторно-синцитиальные инфекции, а также микст-инфекции), в том числе протекающими с обструктивным синдромом или пневмонией, а также у детей с герпесвирусными инфекциями.

На кафедре детских и инфекционных болезней РГМУ получены положительные результаты при лечении 78 детей с диагнозом ОРВЗ, осложненным стенозом гортани I–II степени или обструктивным бронхитом. Основную группу составили пациенты, которые принимали гипорамин в монотерапии. В контрольную группу вошли пациенты, получавшие симптоматическую, десенсибилизирующую и антибактериальную терапию. При анализе результатов исследования установлено, что прием гипорамина приводил к достоверному сокращению продолжительности основных клинических симптомов, таких как кашель, ринит, лихорадка, стеноз гортани, хрипы в легких. Средние сроки выздоровления детей при монотерапии гипорамином составили 7,0 ± 0,5 сут., и это достоверно меньше, чем в контрольной группе (10,0 ± 0,5 сут.) [2, 9].

В Институте вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН проведены клинические исследования гипорамина у 42 больных детского возраста с ОРВЗ и гриппом [9]. При этом установлено, что лечение гипорамином способствует достоверному сокращению длительности основных клинических проявлений, таких как кашель, ринит, лихорадка, стеноз гортани. Также более чем в 3 раза чаще отмечались исчезновение вирусного антигена в клетках цилиндрического эпителия слизистой оболочки носа и сокращение сроков выздоровления детей по сравнению с больными, не получавшими в составе комплексной терапии гипорамин. Применение гипорамина у детей с ОРВЗ позволило снизить частоту возникновения осложнений и в связи с этим — необходимость применения антибиотиков. В два раза сократились сроки пребывания детей в стационаре: 5,80 ± 0,36 суток в основной группе и 10,00 ± 1,22 суток в контрольной группе (различия достоверны) [9].

При лечении 46 детей с герпесвирусными поражениями кожи, у которых гипорамин применяли в виде суппозиториев, мази и сублингвальных таблеток, у всех пациентов отмечено более быстрое, статистически достоверное исчезновение клинических симптомов: регресс высыпаний, отсутствие «свежих» проявлений, улучшение общего состояния и самочувствия по сравнению с контрольной группой. При этом серологические исследования также показали достоверное снижение противовирусных титров антител в исследуемой группе, в то время как в контрольной группе титр антител продолжал оставаться высоким [9].

В Украине клиническое исследование гипорамина (Эребра) проводилось в 2013–2014 гг. на базе Львовского национального медицинского университета им. Данила Галицкого и 4-й городской поликлиники г. Львова. В исследовании С.В. Герасимова и соавт. изучалась эффективность препарата Эребра у детей дошкольного и младшего школьного возраста с ОРВЗ [14]. Критериями включения были:

— возраст 3–12 лет;

— наличие минимум 3 из 9 симптомов ОРВЗ (цефалгия, миалгия, ринорея, заложенность носа, чихание, гиперемия зева, боль в горле, охриплость, кашель).

Критерии исключения:

— длительность симптомов ОРВЗ более 48 часов;

— дефицит сахаразы, изомальтазы;

— непереносимость фруктозы;

— глюкозо-галактозная мальабсорбция;

— сахарный диабет;

— аллергический ринит;

— бронхиальная астма;

— хроническая аденотонзиллярная патология;

— первичный или вторичный иммунодефицит;

— наличие других тяжелых хронических заболеваний.

После включения в исследование всем пациентам назначалось стандартное симптоматическое лечение. В основной группе кроме стандартного лечения назначали препарат Эребра (сублингвальные таблетки по 20 мг). Дети в возрасте 3–6 лет принимали по 1/2 таблетки 4 раза в день, в возрасте 7–12 лет — по 1 таблетке 4 раза в день. Для предупреждения аспирации прием таблеток назначался исключительно в присутствии взрослых.

Параметрами эффективности препарата Эребра были:

— динамика выздоровления;

— длительность отдельных симптомов заболевания;

— объем симптоматической терапии;

— профиль нежелательных побочных эффектов.

С третьего дня лечения динамика выздоровления в основной и контрольной группах начинала отличаться с тенденцией к более быстрому выздоровлению в группе, в которой применялся препарат Эребра (основная группа). Но эти отличия не были статистическими значимыми. К 11-му дню заболевания все пациенты были здоровы. В то же время отдельные симптомы имели статистически достоверную разницу (табл. 1).

В этом исследовании препарат Эребра показал хороший профиль безопасности — частота и характер нежелательных побочных эффектов были одинаковы как в основной, так и в контрольной группах. Это имеет особое значение при лечении детей младших возрастных групп, у которых большинство фармакологических препаратов являются достаточно токсичными на фоне ограниченной клинической эффективности [15].

Авторы сделали вывод об эффективности препарата Эребра при ОРВЗ у детей дошкольного и младшего школьного возраста. Препарат способствует ускорению выздоровления за счет устранения основных симптомов заболевания, уменьшает потребность в приеме местных сосудосуживающих и солевых назальных растворов, а также антисептических, обезболивающих препаратов [14].

Таким образом, гипорамин эффективен и безопасен для лечения детей (в возрасте от 2 месяцев и старше) в качестве лечебно–профилактического средства при гриппе (А и В) и острых респираторных вирусных заболеваниях, в том числе сопровождающихся ринитами, ангинами, а также при острых и рецидивирующих формах простого герпеса, цитомегаловирусной инфекции, опоясывающем лишае, ветряной оспе и других инфекциях, вызванных чувствительными к препарату вирусами.