Журнал «Здоровье ребенка» 8 (59) 2014

Статья опубликована на с. 77-79

Вступ

Хвороба Вільсона — Коновалова — рідкісне спадкове захворювання із автосомно-рецесивним типом успадкування, в основі якого лежить генетичний дефект метаболізму міді [8–10]. Це, у свою чергу, призводить до надмірного накопичення даного елемента в печінці, головному мозку та низці інших органів із наступним токсичним їх ураженням [5, 7, 11, 12]. Ключовим у цьому патологічному ланцюжку стає надлишкове всмоктування міді в тонкому кишечнику за умови зниженої екскреції печінкою.

Поширеність хвороби Вільсона — Коновалова (в англомовній літературі — хвороба Вільсона) становить у середньому від 1 на 30 000 у Японії до 1 на 100 000 дитячого населення в Австралії [2, 9, 11]. Частота гетерозиготних носіїв становить 1 : 90 [1, 3, 5].

На даний час у світі налічується від 10 до 30 млн хворих, а частота виявлення гена коливається в межах 0,3–0,7 % [5, 8].

Хворіють частіше діти віком до 3 років. На ранніх етапах спостерігається ураження печінки, а в третій декаді вже виявляється нервово-психіатрична симптоматика. Ситуацію ускладнює той факт, що невчасно розпізнані симптоми недуги загрожують у майбутньому ускладненнями, а також смертю хворого [4, 6].

Патогенез захворювання вивчений на сьогодні недостатньо. Щоб краще його зрозуміти, слід пригадати обмін міді [7].

Норма цього елемента в організмі людини становить 50–110 грамів, а щоденне вживання з їжею (м’ясо, бобові, річкова риба та шоколад) не перевищує 2–5 грамів. Мідь входить до складу ряду важливих метаболічних ензимів, зокрема лізил-оксидази, цитохром-С-оксидази, супероксиддисмутази, а також допамін-бета-гідроксилази.

Приблизно 50–75 % міді всмоктується в кишечнику та потім транспортується в печінку. Тут мідь включається в низку мідь-умісних ферментів та мідь-зв’язуючих білків (церулоплазмін та сироваткова фероксидаза) [2, 9, 11, 12].

До 6 місяців персистенція гранул цих білків у гепатоцитах розцінюється як варіант норми [10, 11]. Після 6 місяців такі знахідки пояснюють наявністю хвороби Вільсона — Коновалова, хронічної біліарної патології (наприклад, первинний біліарний цироз печінки, первинний склерозуючий холангіт), а також первинних пухлин печінки (частіш за все фіброламелярної гепатоцелюлярної карциноми) [2, 9, 11].

Для зменшення токсичності надлишок міді може формувати комплекс із апо-металотіонеїном, щоб синтезувати мідь-металотіонеїн, або ж надходити безпосередньо в жовч. Таким чином, нормальний баланс міді в організмі підтримується регуляцією її гепатобіліарної екскреції, що страждає при патології швидше, аніж абсорбція в кишечнику (у 95 % випадків). За умови розвитку недуги екскреція міді з печінки в жовч та подальша її елімінація з випорожненнями знижена на 20–30 % від нормальної [2, 9–11].

Відомо, що в основі хвороби Вільсона — Коновалова лежить спадковий дефект гена АТРВ, що локалізується в 13-й хромосомі (13q14.3-q21.1) та кодує мідь-транспортуючу аденозинтрифосфатазу (АТФ-азу) Р-типу. У свою чергу, дана АТФ-аза відповідальна за внутрішньоклітинний транспорт іонів міді [2, 9, 11].

На даний час описано понад 300 мутацій гену, що зумовлює клінічний поліморфізм захворювання [2, 9, 11].

Класичний перебіг хвороби Вільсона — Коновалова включає чотири стадії:

— I стадія — початковий етап накопичення міді в печінці з токсичним ураженням мітохондрій та пероксисом гепатоцитів;

— II стадія — перерозподіл міді в гепатоцитах із подальшою екскрецією її в кровотік;

— III стадія — хронічне депонування міді в тканинах головного мозку та інших органах і системах, а також розвиток грубої неврологічної симптоматики і/або ознак печінкової недостатності;

— IV стадія — відновлення балансу міді за рахунок тривалої ефективної терапії.

Припускають, що недуга виникає внаслідок недостатнього синтезу церулоплазміну — білка плазми крові, що зв’язує мідь та бере участь у її транспорті [7]. За іншою гіпотезою, спочатку порушується метаболізм міді в печінці, а зниження рівня церулоплазміну є його наслідком [1, 3].

До класичних ознак захворювання можна віднести також накопичення буро-зеленого пігменту в райдужці ока — формування кільця Кайзера — Флейшнера [4, 6, 10].

Нижче подаємо історію хвороби дитини В., 10 років, із хворобою Вільсона — Коновалова та цирозом печінки. Даний клінічний випадок буде цікавий педіатрам і лікарям інших суміжних спеціальностей (гастроентерологам, неврологам, генетикам, психіатрам) у зв’язку із труднощами діагностики захворювання на ранніх етапах.

Мета дослідження: проаналізувати клінічну картину хвороби Вільсона — Коновалова на підставі даних літератури та опису клінічного випадку.

Результати дослідження та їх обговорення

Пацієнт В., 10 років, госпіталізований в ендокринологічне відділення ОДКЛ м. Івано-Франківська на гастроентерологічне ліжко зі скаргами: на підвищення температури до 38 °С, біль та набряки нижніх кінцівок, збільшення живота, іктеричне забарвлення шкіри та склер, висипання на обличчі, знижений апетит, агресивність, загальмованість. Попередньо дитина була госпіталізована в обласну клінічну інфекційну лікарню, де було виключено гострий гепатит.

Із анамнезу: дитина від 1-ї доношеної вагітності, що перебігала з токсикозом і загрозою переривання. Пологи вчасні, маса тіла 3400 г. До 3 місяців хлопчик перебував на грудному вигодовуванні. Ріст та розвиток відповідають віку. Дитина в три роки була прооперована з приводу водянки яєчка, пахової грижі. При вивченні клініко-генеалогічного анамнезу встановлено, що в рідного дядька пацієнта по лінії батька відмічається логоневроз із 6 років, тремор рук — із 20 років. Близькоспоріднених шлюбів у родоводі не зареєстровано.

У 8 років мати помітила, що хлопчик став дратівливим, не зосередженим, почав погано навчатися у школі. У нього суттєво погіршилась пам’ять, з’явилося «незначне» пожовтіння склер.

При надходженні у стаціонар стан дитини тяжкий за рахунок інтоксикаційного синдрому. При огляді — хлопчик правильної будови тіла, помірного харчування, вага 35 кг. Живіт збільшений у розмірах, окружність 66 см. Із рота відчувається характерний «печінковий» запах. Шкіра й видимі слизові оболонки блідо-жовтого кольору, склери субіктеричні. На шкірі чола — множинні елементи Acne vulgaris, на шкірі грудей і рук — судинні «зірочки», виражена мармуровість кінцівок. Границі серця — у межах вікової норми, тони серця звучні, ритмічні, систолічний шум більше виражений у точці Боткіна, проводиться під лопатку. Перкуторно — над легенями притуплення звуку справа в нижній долі. Живіт при пальпації м’який, не болючий. Позитивний симптом «флюктуації». Печінка — до +3 см нижче реберної дуги, край заокруглений, селезінка — коло краю реберної дуги, м’яка. Спостерігаються набряки на нижніх кінцівках. М’язовий тонус — дещо підвищений. На питання відповідає повільно, односкладно.

Проведено обстеження. Загальний аналіз крові: Hb 109 г/л, Ер 3,95 · 10¹² /л, Лц 6,4 · 10⁹/л, Е 6 %, П 3 %, С 52 %, Л 32 %, М 7 %, Тр 131 · 10⁹/л, ШОЕ 7 мм/год.

Загальний аналіз сечі: рН 6,5, питома вага 1020, Ер 1–2 у полі зору, Лц 3–5 у полі зору, солі — оксалати помірно, уробілін 1 мг/дл, кетонові тіла 10 мг/дл.

Протеїнограма: загальний білок 56,4 г/л, альбуміни 42,1 %, альфа-1 6,1 %, альфа-2 8,9 %, бета 14,2 %, гамма 28,6 %, А/Г 0,72.

Імунограма: IgG 12,5 г/л, IgA 2,0 г/л, IgM 4,3 г/л, ЦІК 0,034 г/л.

Коагулограма: ПТІ 54 %, рефракції згустку — понад 180 с, фібриноген ++, аг. фібриноген — 1,8.

Біохімічний аналіз крові: загальний білірубін 68,0 мкмоль/л, прямий — 28,0 мкмоль/л, непрямий — 40 мкмоль/л, АЛТ 90 ммоль/л, АСТ 150 ммоль/л, тимолова проба 6 од., сечовина 3,96 ммоль/л, креатинін 0,059 мкмоль/л, цукор 5,85 ммоль/л, холестерин 4,47 ммоль/л.

Повторне обстеження сироватки крові на anti-HAV IgM, HBsAg і anti-HCV, а також на РНК HGV дало негативний результат. У зв’язку з тим, що маркери вірусних гепатитів виявлені не були, дитині згодом проведено дослідження сироватки крові на церулоплазмін.

Церулоплазмін сироватки 89,6 мг/л (норма 200–600 мг/л) — знижений.

Екскреція міді з сечею 0,32 мг/л (норма 0,012–0,08 мг/л), 0,64 мкмоль/л (норма 0,018–0,12 мкмоль/л).

Ультразвукове дослідження органів черевної порожнини: печінка в розмірах не збільшена, край гострий, капсула потовщена до 1 мм, паренхіма дифузно неоднорідна, маленькі гіперехогенні вузли діаметром 3–7 мм, діаметр портальної вени 10 мм, швидкість кровотоку в портальній вені збільшена до 33 см/с.

Магнітно-резонансна томографія головного мозку: ознаки симетричного ураження підкіркових ядер, моста й ніжок середнього мозку (за типом спонгіозної дегенерації), порушення зовнішньої й внутрішньої ліквородинаміки за відкритим типом.

Консультація окуліста: патології кришталика й рогівки не виявлено, при огляді очного дна — судини сітківки вузькі (артеріоли S < D), венозного повнокров’я немає, наявні кільця Кайзера — Флейшера.

Консультація психіатра: астеноіпохондричний синдром. Істерія. Наслідки органічного ураження головного мозку й соматичної хвороби у формі легкої когнітивної недостатності й емоційної лабільності.

Пункційна біопсія печінки з метою кількісного визначення печінкової концентрації міді не проводилася через тяжкий стан пацієнта.

Молекулярно-генетичне дослідження підтвердило діагноз хвороби Вільсона. Було проведено дослідження зразка ДНК на наявність частих мутацій у 14-му й 15-му екзонах гена АТР7В. В екзоні 14 знайдена часта мутація (С3207А), друга — неідентифікована.

Диференціальну діагностику недуги проводили з інфекційними гепатитами, імунною гемолітичною анемією й спадковими гемолітичними анеміями. Вивчення кількісного та якісного складу Нb, осмотичної резистентності й антиоксидантного статусу еритроцитів відхилень від норми не показало. Це дозволило виключити гемолітичні анемії, пов’язані з патологією мембрани еритроцитів, а також спадкові гемоглобінопатії. Проведення двічі проби Кумбса дало негативний результат.

Виконання комплексу лабораторних досліджень (зниження рівня церулоплазміну, підвищення екскреції міді з сечею, негативні маркери на вірусні гепатити), наявність кілець Кайзера — Флешера при огляді офтальмолога дозволили встановити діагноз: хвороба Вільсона — Коновалова, печінкова форма. Портальна гіпертензія, компенсована форма. Цироз печінки. Астеноіпохондричний синдром. Істерія. Наслідки органічного ураження головного мозку й соматичної хвороби у формі легкої когнітивної недостатності й емоційної лабільності.

Хворому було призначено дієту із виключенням продуктів, що містять мідь, і препарат купреніл (D-пеніциламін) у дозі 500 мг/добу. З метою зняття інтоксикації та покращення функції печінки призначено вітамін В₆, дуфалак, гептрал, троксевазин, кардон, верошпірон, урсофальк. На фоні терапії стан пацієнта поступово покращився.

Висновки

Хвороба Вільсона — Коновалова характеризується полісистемним характером ураження, прогресуючим перебігом. Необхідно брати до уваги, окрім гастроентерологічних симптомів хвороби, неврологічну симптоматику, порушення поведінки й когнітивних функцій. Родичів пацієнтів із хворобою Вільсона слід обстежувати, навіть якщо немає видимих клінічних симптомів захворювання.