Журнал «Здоровье ребенка» 1 (60) 2015

Статья опубликована на с. 55-60

Розвиток бронхіальної обструкції при гострих бронхітах у дітей реєструється у 20–25 % випадків, і значно частіше на гострий обструктивний бронхіт (ГОБ) хворіють діти перших трьох років життя [5, 8]. Упродовж останнього десятиріччя відзначається стабільне зростання поширеності даної клінічної форми гострого бронхіту [6, 7]. Формування ГОБ при інфекційному ураженні бронхіального дерева визначається анатомо-фізіологічними особливостями організму, а також характером і вираженістю запального процесу, що є результатом взаємодії генетичних, медико-біологічних і соціально-гігієнічних факторів [2, 6, 9].

Мета: визначити високоінформативні клініко-анамнестичні, імунологічні та молекулярно-генетичні фактори, що дасть можливість прогнозувати розвиток бронхіальної обструкції при гострих бронхітах у дітей раннього віку.

Матеріали та методи

Нами проведено обстеження 120 дітей віком від 6 місяців до 3 років, які отримували медичну допомогу в інфекційному відділенні № 3 КЗ «Дніпропетровська МДКЛ № 1» ДОР» з приводу гострого бронхіту. З них 80 пацієнтів, у яких діагностовано гострий обструктивний бронхіт з проявами дихальної недостатностi (ДН) I–II ст., становили основну групу спостереження. До групи порівняння ввійшли 40 дітей із діагнозом «гострий простий бронхіт» (ГПБ). Обстеження та лікування всіх дітей проводилось з урахуванням рекомендацій МОЗ України (наказ № 18, 2005). Крім того, для досягнення поставленої мети застосовувались імунологічні та молекулярно-генетичні методи дослідження. Від батьків чи опікунів пацієнтів було отримано інформовану згоду на участь у науковому дослідженні, яке проводилось відповідно до основних положень GСP ICH і Гельсінської декларації та з дозволу локальної комісії з біоетики КЗ «Дніпропетровська МДКЛ № 1» ДОР».

Визначення імунного статусу пацієнтів проводилось у центральній науково-дослідницькій лабораторії ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України» та включало вивчення рівню концентрації γ-інтерферону (IFN-γ), інтерлейкінів-4 (IL-4) та -13 (IL-13) у сироватці крові за допомогою імуноферментного аналізу, вмісту загального IgE — електрохемілюмінесцентного імуноаналізу. Рівень експресії фактора транскрипції NF-kB у лімфоцитах периферійної крові досліджували методом проточної цитометрії на базі НДІ генетичних та імунологічних основ розвитку патології та фармакогенетики ВДНЗУ «УМСА» (м. Полтава). Зазначені обстеження проводились у гострому періоді захворювання та в періоді реконвалесценції.

Для статистичної обробки результатів дослідження використовувались комп’ютерні програми Statgraf, Matstat, Microsoft Excel для Windows. Для визначення факторів ризику розвитку гострого обструктивного бронхіту у дітей раннього віку було проведено послідовний аналіз Вальда. З використанням математичної програми оброблено 147 клініко-анамнестичних, імунологічних і молекулярно-генетичних параметрів, для кожного з них розраховано відносний ризик (ВР) та діагностичний коефіцієнт (ДК). Критерій відносного ризику визначався за формулою: ВР = fб (1 – fк) / fк(1 – fб), де fб — частота зустрічальності ознаки у дітей, хворих на ГОБ, fк — частота зустрічальності ознаки у дітей із ГПБ. Аналіз отриманих даних та оцінка вірогідності їх відмінностей проводились за допомогою пара- та непараметричних методів статистики. Різниця між ознаками, що порівнювались, вважалась значущою при р < 0,05 [3, 4].

Результати дослідження та їх обговорення

Вивчення прогностичної значущості досліджуваних параметрів дозволило відокремити найбільш інформативні клініко-анамнестичні, імунологічні та молекулярно-генетичні фактори ризику розвитку бронхіальної обструкції при гострих бронхітах у дітей перших трьох років життя.

Вік та стать дитини

Середній вік пацієнтів із гострим обструктивним бронхітом становив 14,6 ± 1,4 міс., з гострим простим бронхітом — 18,4 ± 2,0 міс. (р > 0,05). Найбільш високий ризик розвитку бронхіальної обструкції виявлено у віковій групі 6–16 міс. (ВР = 1,46), що певною мірою пояснюється анатомо-фізіологічними особливостями.

За гендерною ознакою в обох групах спостереження переважали хлопчики, при чому їх відносна кількість серед дітей, хворих на ГОБ, перевищувала таку серед дітей із ГПБ (77,5 проти 55 % відповідно), однак статистична значущість цих відмінностей не спостерігалась (р > 0,05). У той же час відзначено, що чоловіча стать є фактором ризику розвитку бронхообструкції при гострих бронхітах у дітей раннього віку (ВР = 1,46 у хлопчиків, ВР = 0,48 у дівчаток).

Вік батьків

Нами виявлено певний зв’язок між можливістю виникнення ГОБ та віком батька хворої дитини. У дітей, батьки яких були молодшими за 28 та старшими за 38 років, відносний ризик формування бронхіальної обструкції зростав (ВР = 1,53 та ВР = 2,08 відповідно), тоді як вік батька 28–38 років виступав протекторним фактором (ВР = 0,47).

Особливості анамнестичних даних

Діти основної групи спостереження частіше, ніж діти групи порівняння, народжувались від повторних (III–V) вагітностей (ВР = 1,67). Виникнення бронхіальної обструкції при гострому бронхіті також було пов’язано зі застосуванням матір’ю дитини антибіотиків під час вагітності (ВР = 1,75) та передчасними пологами (ВР = 1,67). Високий ризик формування ГОБ спостерігався у дітей із затримкою внутрішньоутробного розвитку (ЗВУР) (ВР = 2,92) та синдромом дезадаптації у неонатальному періоді (ВР = 2,0). Однак анемія під час вагітності була асоційована з розвитком гострого простого бронхіту (ВР = 0,29).

За нашими даними, середня тривалість грудного вигодовування дітей основної групи спостереження дорівнювала 3,6 ± 0,9 міс., дітей групи порівняння — 7,1 ± 2,1 (р > 0,05). Аналіз Вальда показав, що раннє переведення на штучне вигодовування відігравало значну роль у розвитку ГОБ (ВР = 2,23), тоді як годування дитини грудним молоком більше року визначено протектором гострого обструктивного бронхіту (ВР = 0,29).

Спадкова схильність до атопії, що відзначалась у 77,5 % дітей, хворих на ГОБ, та у 35 % дітей із ГПБ (р < 0,05), значно підвищувала ризик розвитку бронхіальної обструкції при гострому бронхіті (ВР = 2,23).

Формуванню ГОБ суттєво сприяло пасивне паління (ВР = 3,77). Цей факт реєструвався в анамнезі у 39 дітей (48,8 %) основної групи спостереження та у 5 дітей (12,5 %) групи порівняння (р < 0,05).

Розвиток бронхіальної обструкції при гострому бронхіті у дітей перших трьох років життя був також пов’язаний з наявністю поствакцинальної реакції у вигляді підвищення температури тіла, відносний ризик був високим і становив 2,14.

Захворюваність на гострі респіраторні інфекції

Більшість обстежених дітей (85 %) раніше хворіли на гостру респіраторну інфекцію (ГРІ). В обох групах спостереження середній вік дітей, коли вони вперше захворіли на ГРІ, був однаковим (6,7 ± 0,8 міс. для дітей основної групи, 6,5 ± 0,6 міс. для дітей групи порівняння). Однак перша захворюваність на респіраторну інфекцію у віці 8–15 міс., а також повторні ГРІ в анамнезі значно підвищували ймовірність розвинення бронхіальної обструкції при гострому бронхіті у майбутньому (ВР = 1,70 та ВР = 1,88 відповідно), що може пояснюватись підвищеним навантаженням незрілої імунної системи дитини. Перенесений раніше ГОБ, як і кількість його епізодів понад 2, були визначені факторами високого ризику формування рекурентних форм захворювання (ВР = 5,35 та ВР = 4,0 відповідно).

Супутня патологія

Ризик формування гострого обструктивного бронхіту був високим у дітей із рахітом (ВР = 1,46), перинатальним ураженням центральної нервової системи (ВР = 1,87) та паратрофією (ВР = 4,58), що збігається з даними інших дослідників [5, 7].

Особливості клінічних проявів захворювання

Початок захворювання у дітей основної групи спостереження характеризувався максимальним підвищенням температури тіла до 37,9 ± 0,2 °С, у дітей групи порівняння — до 38,8 ± 0,2 °С, що вірогідно не відрізнялось (р > 0,05). Однак лихоманку не вище 37,7 °С було визнано фактором високого ризику розвитку бронхіальної обструкції (ВР = 7,50), у той час як гіпертермія понад 38,9 °С значно знижувала ймовірність формування ГОБ (ВР = 0,32). Серед особливостей клінічних проявів захворювання у дітей основної групи спостереження реєструвались слабо виражений інтоксикаційний синдром (ВР = 5,83), що тривав не більше 3 діб (ВР = 3,33), та повільне носове дихання (ВР = 3,75). Відсутність синдрому периферичної лімфаденопатії знижувала можливість розвинення бронхіальної обструкції при гострому бронхіті у дітей перших трьох років життя (ВР = 0,42).

Імунний статус

У дітей основної групи спостереження продукція IFN-γ була значно нижчою, ніж у групі порівняння. Так, на початку захворювання середній вміст IFN-γ у сироватці крові пацієнтів з ГОБ становив 1,12 ± 0,45 пг/мл проти 1,92 ± 1,03 пг/мл у дітей, хворих на ГПБ (р < 0,05). За допомогою аналізу Вальда визначено малий ризик розвинення бронхіальної обструкції при рівні концентрації IFN-γ понад 9,83 пг/мл (ВР = 0,50). Середні показники вмісту IL-4 та IL-13 у сироватці крові дітей з ГОБ та ГПБ вірогідно не відрізнялись (1,79 ± 0,08 пг/мл та 4,15 ± 0,34 пг/мл проти 1,88 ± 0,12 пг/мл та 4,86 ± 0,76 пг/мл відповідно). Однак концентрація IL-13 у межах 4,06–6,71 пг/мл визнана фактором високого ризику формування бронхіальної обструкції (ВР = 4,0), у той час як рівень цього протизапального цитокіну понад 6,71 пг/мл запобігав розвитку ГОБ (ВР = 0,40), що можна пояснити інгібуючим впливом IL-13 на активність основного транскрипційного фактора запалення NF-kB [1].

У більшості обстежених дітей (54,5 % дітей із ГОБ та 60 % дітей із ГПБ) у гострому періоді захворювання спостерігалась підвищена концентрація IgE, середні значення якого дорівнювали у пацієнтів основної групи спостереження 96,0 ± 27,5 MO/мл (діти першого року життя — 36,4 ± 13,6 MO/мл, діти віком старше 1 року — 130,1 ± 35,5 MO/мл) та були значно вищими (р < 0,05) за показники пацієнтів групи порівняння — 50,5 ± 18,6 MO/мл (діти першого року життя — 22,0 ± 6,2 MO/мл, діти віком старше 1 року — 69,4 ± 31,1 MO/мл).

Рівень експресії фактора транскрипції NF-kB та відносна кількість лімфоцитів, що експресують нуклеарний фактор NF-kB, у дітей обох груп спостереження статистично не відрізнялись, що свідчить про подібність молекулярно–генетичних характеристик інфекційно-запального процесу у бронхіальному дереві [10]. Однак виявлено прямий кореляційний зв’язок цих параметрів з вираженістю інтоксикаційного синдрому (r = +0,35) та обернений — з наявністю синдрому бронхіальної обструкції (r = –0,38).

Ризик розвитку ГОБ був високим при відносній кількості лімфоцитів, що експресують фактор транскрипції NF-kB, менше за 49,8 % (ВР = 3,27), низьким — понад 49,9 % (ВР = 0,40). Протектором формування бронхіальної обструкції при гострому бронхіті у дітей раннього віку також визнано рівень експресії нуклеарного фактора kB 0,91–1,40 Од (ВР = 0,20).

Таким чином, нами визначено високоінформативні клініко-анамнестичні, імунологічні та молекулярно-генетичні фактори та створено прогностичну таблицю, що дає можливість розрахувати ймовірність розвитку ГОБ (табл. 1).

Принцип роботи з математичною моделлю прогнозу розвитку бронхіальної обструкції при гострих бронхітах у дітей раннього віку полягає у складенні діагностичних коефіцієнтів, що відповідають виявленим у пацієнта ознакам. Імовірність формування ГОБ становить 80 % при досягненні суми ДК 6 балів, 90 % — 9,5 бала, 95 % — 13 балів.

Приклад. Дитина П., 9 міс., хлопчик (+1,6 бала) хворіє на гострий обструктивний бронхіт, ДН II ст. З анамнезу відомо: вік батька 46 років (+3,2 бала), під час вагітності анемії не було (–5,4 бала), неонатальний період перебігав гладко: відсутність ЗВУР (–0,6 бала) та синдрому дезадаптації (–0,7 бала), дитина рано переведена на штучне вигодовування (+3,5 бала), грудне молоко отримував протягом тижня (+1,1 бала), спадкової схильності до атопії немає (–4,7 бала), пасивний курець (+5,8 бала), –поствакцинальних реакцій не було (–0,2 бала), захворів на ГОБ вперше (–1,8 бала). Об’єктивно: нормотрофія (–0,2 бала), носове дихання повільне (+5,7 бала), максимальне підвищення температури тіла до 38,7 °С (–0,4 бала), слабо виражений інтоксикаційний синдром (+7,6 бала) купірувався на другу добу (+5,2 бала), периферична лімфаденопатія (+0,8 бала). Дані додаткових методів дослідження: IFN-k = 0,22 пг/мл (+0,5 бала), IL-13 = 2,82 пг/мл (–0,4 бала), відносна кількість лімфоцитів, що експресують фактор транскрипції NF-kB, дорівнювала 21,7 % (+2,1 бала), рівень експресії NF-kB 0,6 Од (+0,7 бала).

Загальна сума балів — 23,4, що свідчить про високий ризик формування бронхіальної обструкції при гострому бронхіті.

Показники ефективності даної математичної моделі прогнозу розвитку бронхіальної обструкції при гострих бронхітах у дітей раннього віку, що були отримані при її використанні на 48 пацієнтах, становили: чутливість — 90,9 %, специфічність — 86,7 %, тест прогнозування позитивного результату — 93,8 %, тест прогнозування негативного результату — 81,3 %.

Висновки

1. Факторами високого ризику формування бронхіальної обструкції при гострому бронхіті у дітей раннього віку визнано вік батька хворої дитини понад 38 років, наявність ЗВУР, синдром дезадаптаціїї у ранньому неонатальному періоді, раннє переведення на штучне вигодовування, спадкову схильність до атопії, пасивне паління, поствакцинальну реакцію у вигляді підвищення температури тіла, захворюваність на ГОБ в анамнезі та кількість його епізодів понад 2, паратрофію.

2. Розвинення гострого обструктивного бронхіту асоційовано з лихоманкою не вище 37,7 °С, слабо вираженим інтоксикаційним синдромом, що триває не більше 3 діб, та повільним носовим диханням.

3. Рівень концентрації IL-13 у сироватці крові у межах 4,05–6,71 пг/мл та відносна кількість лімфоцитів, що експресують фактор транскрипції NF-kB, менша за 49,8 %, значно підвищують ймовірність розвитку бронхіальної обструкції при гострому бронхіті у дітей перших трьох років життя.

4. Протекторами гострого обструктивного бронхіту визнано жіночу стать дитини, анемію під час вагітності, грудне вигодовування понад 15 місяців, відсутність периферичної лімфаденопатії, концентрацію IFN–y у сироватці крові у межах 9,84–14,7 пг/мл та рівень експресії фактора транскрипції NF-kB 0,91–1,40 Од.

5. Простота у використанні, а також високі показники ефективності розробленої математичної моделі прогнозу ймовірності розвитку бронхіальної обструкції при гострому бронхіті у дітей раннього віку дозволяють рекомендувати її в практичній діяльності сімейного лікаря для виділення контингенту дітей, у яких існує загроза формування ГОБ, та своєчасного призначення раціональної терапії.