Журнал «Здоровье ребенка» (62) 2015. Тематический выпуск "Детская гастроэнтерология"

Статья опубликована на с. 32-34

Відкриття і впровадження в медичну практику антибіотиків є значним досягненням медицини ХХ сторіччя. Але широке використання антибіотиків крім значного терапевтичного ефекту визначило і низку проблем. Найбільш значущою стала проблема порушення мікробної екології [1, 4, 5, 8]. Одним із поширених кишкових ускладнень лікування антибіотиками дітей і дорослих є антибіотикасоційована діарея (ААД) [7, 9, 10]. Як свідчать численні повідомлення, практично всі антимікробні препарати можуть викликати ААД. За результатами досліджень, найбільш важливим етіологічним фактором, що обумовлює до 90 % випадків ААД і колітів, є інфекція Clostridium difficile [6, 11]. Протягом останнього десятиліття спостерігається зростання захворюваності на Clostridium difficile-інфекцію [2, 8]. Найважливішими факторами патогенності Clostridium difficile є токсин А (ентеротоксин), що викликає водянисту діарею, і токсин В (цитотоксин), що має некротичну дію. Обидва токсини діють локально і синергічно [3, 5, 6]. Серйозною проблемою при інфекції Clostridium difficile є можливий розвиток її рецидивів, які спостерігаються впродовж 4 тижнів після закінчення курсу антибіотикотерапії. Частота рецидивів, за даними різних авторів, становить від 5 до 60 %. Механізми формування рецидивів залишаються недостатньо вивченими.

Діагностика Clostridium difficile-асоційованих хвороб грунтується на комплексній оцінці анамнестичних, клінічних і лабораторних даних. Провідну роль у встановленні і підтвердженні діагнозу інфекції Clostridium difficile відіграють специфічні лабораторні методи виявлення самого збудника та його токсинів. У випадках, коли спостерігають тяжку діарею з негативними тестами на токсини Clostridium difficile, діагностують антибіотикасоційовану (ідіопатичну) діарею, шифр К 91.8 по МКХ-10. В Україні Clostridium difficile-інфекція вивчена мало у зв’язку з тим, що не впровадженi методи ефективної лабораторної діагностики. Однак тільки своєчасна діагностика і встановлення етіологічних чинників кишкових ускладнень антибіотикотерапії визначають правильну лікарську тактику, ефективність лікування, протиепідемічні заходи з профілактики виникнення та розповсюдження інфекції.

Мета дослідження — удосконалити своєчасну діагностику кишкових ускладнень антибіотикотерапії, обумовлених Clostridium difficile-інфекцією в дітей.

Обстежили дітей віком від 6 місяців до 18 років (n = 131), які отримували антибактеріальні препарати з приводу мікробно-запальних захворювань. 116 з них мали бактеріально-запальні захворювання та потребували лікування антибіотиками в умовах стаціонару або полікліники; контрольну групу становили 15 клінічно здорових дітей. Хворі діти були розділені на дві групи. Першу групу становили 84 дитини, які гостро захворіли на соматичну патологiю і потребували тривалої антибіотикотерапії в умовах стаціонару. Друга клінічна група спостереження — 32 дитини iз рецидивуючим діарейним синдромом, який виникав в амбулаторних умовах після повторних курсів антибіотиків iз приводу респіраторних та лор-захворювань. Ці діти також спостерігалися у диспансерній групі хворих на кишковий дисбактеріоз. Обов’язковими критеріями діагнозу ААД, обумовленої Clostridium difficile-інфекцією, вважали факт прийому антибіотика; діарею, яка виникає на тлі антибіотикотерапії, відсутність інших (інфекційних та неінфекційних) чинників діареї, а також позитивний тест на токсини Clostridium difficile А + В у випорожненнях. Збір біологічних проб проводили двічі: до призначення антибактеріальних препаратів та за появи діареї або за фактом проведення повного курсу антибіотикотерапії — на 21-й день спостережень (при відсутності діареї).

Позитивним результатом, який свідчить про клостридіальну інфекцію, є наявність токсинів, які дорівнюють або перевищують 1 нг у 1 мл випорожнень.

Математична і статистична обробка результатів досліджень проводилася з використанням ліцензійного програмного пакету Statistica for Windows 6.1, № AXXR 712D833214SAN5 і Excel.

За результатами обстеження 84 дітей першої групи, які відповідали вимогам залучення в дослідження і отримували антибіотикотерапію з приводу гострої соматичної патології в умовах стаціонару, гостру ААД виявлено у 21 дитини (25 %). У 76 % з цих дітей діарея була асоційована з появою токсинів Clostridium difficile у випорожненнях. У інших 24 % хворих діарея класифікувалась як ідіопатична (неспецифічна).

Установлено, що хворі на ААД частіше зустрічалися серед тих пацiєнтiв, які отримували три і більше курси антибіотиків (53 проти 27 % хворих) (р_t < 0,05), у тому числі з обумовленою Clostridium difficile інфекцією (56 % хворих проти 27 %) (р_t < 0,05), порівняно з дітьми без ААД. Випадки ААД спостерігались на тлі комбінованої антибіотикотерапії пеніцилінами з цефалоспоринами, а також пеніцилінами (або цефалоспоринами) iз макролідами. У групі хворих, які отримували антибіотикотерапію 21 день та довше, збільшується кількість випадків ААД (43 проти 10 %) (р_t < 0,05), у тому числі обумовленої Clostridium difficile-інфекцією (56 %) (р_t < 0,05). Визначено, що розвиток ААД та токсиноутворення Clostridium difficile не залежать від віку хворих, але в групі дітей до трьох років переважно були випадки ідіопатичної ААД (100 проти 31 %) (р_t < 0,05). За результатами клінічного дослідження, у дітей першої групи спостереження з ААД, обумовленою Clostridium difficile-інфекцією, окрім ознак діареї різного ступеня тяжкості, найбільш поширеними були лихоманка — у 87,5 % хворих, метеоризм — у 69 %, абдомінальні болі — у 75 %, лейкоцитоз — у 69 % дітей, зрушення лейкоцитарної формули вліво — у 62,5 %, підвищення швидкості осідання еритроцитів — у 75 %, ексикоз — у 31 %. Особливістю клінічних проявів Clostridium difficile-інфекції порівняно з ідіопатичною ААД є вірогідно висока частота локалізованого (у проекції товстого кишечника) абдомінального болю (75 проти 20 %) (р_t < 0,05).

За клінічною симптоматикою діти з кишковою інфекцією Clostridium difficile у 44 % випадків мали ознаки ентероколіту, у 31 % — коліту з середньотяжким перебігом (56 % хворих). У дітей з ідіопатичною ААД спостерігався переважно ентеритний синдром з легким і середньотяжким перебігом. За даними копрологічного дослідження, у 16 дітей з активною Clostridium difficile-інфекцією були визначені такі зміни, як випорожнення з домішками зелені (81 проти 20 %; p_t < 0,05), їх різкий неприємний запах (75 %; p_t < 0,05), лужна реакція (69 %; p_t < 0,05), порівняно з пацієнтами з ідіопатичною ААД.

З 84 дітей першої групи, що перебували у стаціонарi і отримували терапію антибактеріальними препаратами, 63 дитини не мали ознак діареї. Але у 30 % iз них у випорожненнях виявлялись токсини Clostridium difficile. На появу у дітей цієї групи токсинів Clostridium difficile не впливала кількість курсів і тривалість антибіотикотерапії. Випадки субклінічної форми клостридіальної інфекції частіше спостерігались у дітей віком 15–18 років (42 проти 9 %) (р_t < 0,05). При дослідженні клінічного стану хворих iз субклінічною формою Clostridium difficile-інфекції виявили, що у 16 % iз них спостерігались абдомінальні болі, у 10 % — симптоми метеоризму, у 32 % — лейкоцитоз периферійної крові.

Усі діти другої групи спостереження страждали на рецидивуючий діарейний синдром, що виникав після повторних курсів антибіотиків в амбулаторних умовах. Більшість дітей цієї групи (85 %) були віком до трьох років. При проведеннi аналізу результатів дослідження у 72 % хворих виявлено токсини Clostridium difficile у випорожненнях. У інших 28 % хворих діарея класифікувалась як ідіопатична. Клінічні спостереження дітей другої групи свідчать, що особливістю був інтермітуючий перебіг хвороби, коли періоди поліпшення стану випорожнень чергувалися із загостреннями діареї, але загальний стан дітей був малозмінений.

За результатами імуноферментного дослідження, при аналізі середніх рівнів вмісту токсинів у випорожненнях установлено, що між активною (3,80 ± 0,97 нг/мл), рецидивуючою (3,77 ± 0,73 нг/мл) та субклінічною (2,60 ± 0,28 нг/мл) формою Clostridium difficile-інфекції розбіжностей не виявляється. Відмічається лише, що за латентної форми рівні токсинів дещо менші. Установлено, що рівень утворення у кишечнику токсинів, який досягає порогу 1 нг/мл і вважається небезпечним для стану кишечника, не визначає тяжкість захворювання і не відповідає ступеню надлишкового бактеріального росту.

Висновки. Таким чином, визначення рівня токсинів Clostridium difficile у комплексі iз клінічними даними інформативне для ранньої діагностики тяжкості перебігу та своєчасного призначення профілактичних заходів щодо кишкових ускладнень антибіотикотерапії в дітей.

Головним етіологічним фактором антибіотикасоційованої діареї є Clostridium difficile-інфекція, що підтверджено позитивними тестами на клостридіальні токсини у 76 % хворих. Установлено, що рівень токсинів Clostridium difficile у випорожненнях дітей, який досягає порогу 1 нг/мл і вважається небезпечним для стану кишечника, не відповідає тяжкості захворювання.

Клостридіальна інфекція проявляється формами від субклінічної до тяжкої діарейної, iз гострим або рецидивуючим перебігом. Особливістю клінічних проявів гострої клостридіальної діареї порівняно з ідіопатичною є домінування колітного синдрому (75 та 10 % хворих відповідно), що характеризує тяжкість її перебігу і визначає прогноз у хворого.