Журнал «Здоровье ребенка» 3 (63) 2015

Витамин D играет важную роль в гомеостазе кальция и метаболизме костной системы. Эволюция научных знаний о витамине D происходила от его влияния на кальций-фосфорный обмен до открытия новых рецепторно-опосредованных механизмов его действия. Дефицит и недостаточность витамина D в настоящее время рассматривается как глобальная проблема не только из-за распространенности, но и в связи с участием витамина D в регуляции экспрессии генов, ассоциированных с многочисленными физиологическими процессами в организме человека. Установлена четкая зависимость между обеспеченностью организма витамином D и развитием рахита у детей раннего возраста, нарушением минеральной плотности костной ткани у подростков и взрослых, а также риском возникновения ряда хронических инфекционных и воспалительных заболеваний. В связи с этим особую актуальность приобретает диагностика недостаточности и дефицита витамина D у детей и подростков и организация профилактики и лечения витамин-D-дефицитного состояния.

Основными формами витамина D являются эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3). В обеспечении организма человека кальцием большую роль играет витамин D3, чем витамин D2, поступающий в небольших количествах с пищей. В организме витамин D3 образуется из находящегося в дермальном слое кожи предшественника — провитамина D3 (7-дегидрохолестерин) под влиянием коротковолнового ультрафиолетового излучения спектра В (длина волны 290–315 нм). Витамин D3 и витамин D2 в комплексе с хиломикронами транспортируются по лимфатическим сосудам в кровеносное русло. В сыворотке крови витамин D комплексируется с витамин-D-связывающим протеином (DBP) и транспортируется в печень, где в купферовских клетках под воздействием мембранного фермента семейства цитохрома P450 25-гидроксилазы (CYP27A1) превращается в 25-гидроксихолекальциферол (25-OH-D3). Витамин D может аккумулироваться в адипоцитах, образуя депо запаса, и высвобождаться по мере необходимости. Комплекс 25-OH-D3/DBP взаимодействует с эндоцитозными рецепторами клеток проксимальных канальцев — мегалином и кубилином, которые реабсорбируют 25-OH-D3 из клубочкового фильтрата. Форма витамина D — 25-OH-D3 — является биологически малоактивной, она гидроксилируется в почках при помощи митохондриального фермента семейства цитохрома P450 1a-гидроксилазы (CYP27B1) до биологически высокоактивного метаболита кальцитриола 1,25(OH)2D. Основная доля 1,25(OH)2D в организме человека синтезируется в первичных канальцах почек, но некоторая часть синтезируется в разнообразных типах клеток, которые экспрессируют CYP27B1. Почечная продукция 1,25(OH)2D происходит в ответ на снижение уровня ионов Са2+ в сыворотке крови. Снижение содержания ионов Са2+ в сыворотке крови стимулирует и продукцию паратирина паращитовидными железами. Паратирин индуцирует экспрессию CYP27B1 в клетках первичных почечных канальцев. Активность продукции кальцитриола в основном зависит от содержания ионов кальция и фосфатов, фактора роста фибробластов 23 (FGF-23) в сыворотке крови. Кальцитриол, попадая в ядро клеток кальциевых каналов, взаимодействует с гетеродимером, который образован рецептором витамина D (vitamin D receptor — VDR) и Х-рецептором ретиноевой кислоты (retinoic acid X-receptor — RXR). Образование комплекса 1,25(OH)2D/VDR/RXR обусловливает взаимодействие VDR с витамин-D-регуляторными элементами промоторных областей целевых генов, что приводит к усилению их транскрипции, в частности генов, влияющих на обмен кальция, — гена переходного рецепторного потенциального катионного канала подсемейства V, 6-го члена (transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 6 — TRPV6), гена кальций-связывающего белка (calcium-binding protein — CaBP) кальбиндина 9K. Продукты данных генов обеспечивают увеличение абсорбции ионов Са2+ в тонком кишечнике. Достаточный уровень ионов Са2+ и фосфатов HPO4–2 в сыворотке крови лежит в основе адекватной минерализации костной ткани. В остеобластах 1,25(OH)2D индуцирует экспрессию трансмембранного лиганда рецептора активатора ядерного фактора kB (receptor activator of nuclear factor-kB ligand — RANKL). Остеобластный RANKL, взаимодействуя с рецептором RANK преостеокластов, способствует их матурации в зрелые остеокласты. Зрелые остеокласты участвуют в резорбции Са2+ и фосфатов из костной ткани для поддержания их концентрации в сыворотке крови. Увеличение продукции 1,25(OH)2D происходит до некоторого метаболического момента. При достижении определенной концентрации 1,25(OH)2D в сыворотке крови он, по принципу обратной связи, ингибирует собственную продукцию. В основе данной отрицательной обратной связи лежит подавление VDR экспрессии гена CYP27B1. Кроме того, 1,25(OH)2D индуцирует продукцию остеоцитами FGF-23, который ингибирует синтез паратирина. Под влиянием 1,25(OH)2D увеличивается экспрессия 24-гидроксилазы, превращающей кальцитриол в биологически неактивную кальцитроевую кислоту, которая выделяется с желчью [1].

Таким образом, ключевая роль витамина D заключается в регуляции кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма. Научные исследования последних лет расширили представления о роли витамина D в организме человека. Обнаружение VDR и фермента 1-альфа-гидроксилазы не только в почечных канальцах, кишечнике, костной и хрящевой тканях, но и в клетках кожи, нервной системы, плаценты, яичек, селезенки, лимфатических узлов, скелетных мышц, легких, печени, моноцитах, макрофагах, стволовых клетках объясняет внескелетный спектр эффектов витамина [14]. Витамин D контролирует более 200 генов, в том числе и гены, ответственные за пролиферацию и дифференцировку клеток, апоптоз и ангиогенез. Витамин D оказывает влияние практически на все механизмы неспецифической защиты от инфекционных агентов и систему иммунного специфического ответа. Кальцитриол непосредственно модулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, подавляет развитие –Th17-клеток, замедляет дифференцировку В-клеток-предшественников в плазматические клетки, ингибирует продукцию –Th1-ассоциированных цитокинов и костимулирующих молекул (CD40, CD80 и CD86), стимулирует продукцию Th2-ассоциированных цитокинов и др. [1, 3].

Популяционные исследования позволили установить, что распространенность недостаточности и дефицита витамина D достигает эпидемического уровня. В настоящее время среди человеческой популяции не менее одного миллиарда человек находятся в D-дефицитном состоянии [1]. Гиповитаминоз D более выражен зимой во всех возрастных группах жителей Азии, Европы, Латинской Америки, Ближнего Востока, Северной Америки [7]. Начиная с середины 1980-х годов отмечено увеличение частоты дефицита витамина D у детей [15]. В США, по данным популяционного исследования, общая распространенность недостаточности и дефицита витамина D у детей составляет около 15 %, причем значительный дефицит витамина D выявляется у 1–2 % детей [13, 19]. 

Популяционных исследований распространенности дефицита витамина D у детей в Украине не проводилось. При обследовании взрослого населения Украины установлено, что лишь 4,6 % жителей имеют уровень 25(ОН)D в пределах нормы, у 13,6 % отмечена недостаточность, у 81,8 % — дефицит витамина D [6]. 

Основной причиной дефицита витамина D является уменьшение его синтеза в коже из-за недостаточного ультрафиолетового облучения (анактиноз), поскольку очень мало пищевых продуктов содержат витамин D или обогащены им. Общая распространенность дефицита витамина D, как правило, коррелирует с различиями в пигментации кожи. У темнокожих детей меланин выполняет функцию естественного солнцезащитного крема, поэтому у них значительно чаще развивается дефицит витамина D [12].

Географическая широта проживания и сезон, длительность и высота облачности являются важными факторами, определяющими кожный синтез витамина D. В зимние месяцы, а также в высоких широтах наблюдается большой процент его дефицита. В летние месяцы ультрафиолетовое поглощение блокируют искусственные солнцезащитные кремы, крем для загара с SPF-30 уменьшает синтез витамина D на 95 %. Низкий уровень витамина D отмечен также у детей-инвалидов, длительное время пребывающих в закрытом помещении [12]. 

Дефицит витамина D развивается при уменьшении потребления продуктов, являющихся источниками витамина D, — жирной рыбы (лосось, скумбрия, сардины), рыбьего жира, печени, мясных субпродуктов и яичного желтка. Из-за дефицита естественных пищевых источников витамина D используется его дополнительное введение в молоко и молочные продукты, апельсиновый сок, хлеб и крупы. Несмотря на эти меры, потребление витамина D с пищей часто крайне недостаточно.

Дефицит витамина D развивается практически у всех детей, находящихся исключительно на грудном вскармливании, из-за низкого уровня витамина D в грудном молоке [14], и особенно при наличии таких факторов риска, как материнский дефицит витамина D во время беременности и преждевременные роды. Хотя дефицит витамина D редко встречается у детей на искусственном вскармливании адаптированными молочными смесями, однако он может развиться, если ребенок имел низкий уровень витамина D при рождении из-за материнского дефицита витамина D или при недостаточном количестве витамина D в молочной смеси.

Установлено наличие обратной связи между ожирением и уровнем 25(ОН)D в крови [9], что объясняется кумулированием последнего в жировой ткани. Дефицит витамина D из-за недостаточной его абсорбции в кишечнике наблюдается при целиакии, воспалительных заболеваниях кишечника, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, муковисцидозе, холестатических состояниях [16]. Нарушение метаболизма витамина D (дефицит 25- и 1a-гидроксилазы) наблюдается при заболеваниях печени и почек. Некоторые лекарственные средства (противосудорожные, антиретровирусные препараты, глюкокортикоиды, кетоконазол), влияющие на метаболизм витамина D, предопределяют снижение содержания активных форм витамина D и фенотипическое проявление его дефицита [14].

Определение уровня 25(ОН)D в сыворотке крови отражает как образование витамина D в коже, так и его поступление с пищей, в связи с чем данный показатель может использоваться как маркер статуса обеспеченности витамином D [1, 14]. Согласно современным рекомендациям, дефицит витамина D определяется при концентрации –25(OH)D 

менее 20 нг/мл (50 нмоль/л), недостаточность витамина D — при концентрации 25(OH)D в пределах 21–29 нг/мл (50,1–74,9 нмоль/л) в сыворотке крови. Уровень 25(ОН)D в норме не должен быть ниже 30 нг/мл (75,0 нмоль/л) [8].

Скрининг для определения статуса обеспеченности витамином D следует проводить только у лиц с риском наличия дефицита витамина D [4]. Рекомендуется проведение исследования концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови пациентам: 

— с рахитом, остеомаляцией, костно-мышечными болями, нарушением обмена кальция и фосфора; 

— синдромом мальабсорбции (целиакией, муковисцидозом), болезнью Крона и другими воспалительными заболеваниями кишечника; 

— сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно гипертонической болезнью; 

— с некоторыми аутоиммунными заболеваниями (рассеянный склероз, псориаз, ревматоидный артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка); 

— с хронической болезнью почек 3–5-й стадии и больным после трансплантации почки; 

— печеночной недостаточностью и/или с холестазом; 

— гранулематозными заболеваниями (туберкулез, саркоидоз); 

— разными видами рака.

Также исследование статуса обеспеченности витамином D рекомендуется пациентам, госпитализированным с хроническими аллергическими заболеваниями (атопический дерматит или атопическая бронхиальная астма), с такими инфекционными заболеваниями, как гепатит С, рецидивирующие острые инфекции нижних дыхательных путей, больным, получающим длительную терапию глюкокортикоидами в дозе 7 мг и более преднизолона в сутки, противосудорожными препаратами; кетоконазолом; антиретровирусными препаратами; находящимся на продолжительной элиминационной диете вследствие аллергии на коровье молоко, непереносимости лактозы; исключительно на парентеральном питании; при нарушениях пищевого поведения. 

Кроме этого, определение уровня 25(ОН)D в сыворотке крови рекомендуют проводить детям грудного и раннего возраста с задержкой физического и моторно-статического развития, повышенной возбудимостью, а также недоношенным, детям с ожирением [14].

Основными клиническими признаками дефицита витамина D являются рахит у детей грудного и раннего возраста и остеомаляция у подростков. Рахит может протекать бессимптомно или с костными деформациями, задержкой физического и моторно-статического развития, повышенной восприимчивостью к инфекциям. Остеомаляция у подростков бессимптомна или проявляется изолированными или генерализованными болями в мышцах и суставах. У подростков низкий уровень витамина D в сыворотке крови может быть ассоциирован с повышенным риском развития артериальной гипертензии, гипергликемии, метаболического синдрома, низкой физической активностью [17]. Имеются данные о том, что вероятность переломов костей связана с низким уровнем витамина D [21]. 

В последнее время установлено, что низкий уровень обеспеченности витамином D высоко ассоциирован с риском развития инфекционных (острые респираторные вирусные инфекции, туберкулез), хронических воспалительных (болезнь Крона), аллергических (бронхиальная астма, пищевая аллергия), аутоиммунных (ревматоидный артрит, рассеянный склероз, сахарный диабет I типа, псориаз), сердечно-сосудистых (артериальная гипертензия, сердечная недостаточность) и различных неопластических заболеваний [18]. Таким образом, дефицит или недостаточность витамина D приобретает значимость предиктора развития широкого спектра патологических состояний.

Достичь поступления в организм витамина D в достаточных количествах можно несколькими путями: увеличением инсоляций и приемом препаратов витамина D и витамин-D-содержащих продуктов. Весной, летом и осенью 10–15 минут пребывания на солнце в период между 10 и 15 часами достаточно для синтеза адекватного количества витамина D у светлокожих детей [4, 14]. Необходимо помнить, что чрезмерное пребывание на солнце является потенциальным фактором риска развития меланомы. Наличие тяжелых солнечных ожогов, полученных в детстве и подростковом возрасте, считается серьезным фактором риска развития рака кожи. Воздействие прямых солнечных лучей не рекомендуется детям до шести месяцев. 

Еще один метод профилактики гиповита–миноза D — изменение пищевых привычек в пользу употребления продуктов, богатых или обогащенных этим витамином. Однако получить суточную дозу витамина D только лишь за счет пищевого рациона невозможно.

В случае недостаточного эффекта от модификации образа жизни назначение препаратов витамина D становится необходимым для достижения оптимального статуса обеспеченности витамином D.

Рекомендованные дозы витамина D для профилактики [4]:

1. Новорожденные и грудные дети (0–12 месяцев):

— витамин D должен назначаться с первых дней жизни независимо от типа вскармливания (грудное и/или искусственное вскармливание);

— для детей в возрасте до 6 месяцев доза витамина D составляет 400 МЕ/сутки (10,0 мкг/сутки);

— для грудных детей в возрасте от 6 до 12 месяцев доза витамина D составляет 400–600 МЕ/сутки (10,0–15,0 мкг/сутки) в зависимости от количества, которое ребенок получает с питанием.

2. Дети и подростки (1–18 лет):

— доза витамина D составляет 600–1000 МЕ/сутки 

(15,0–25,0 мкг/сутки) в зависимости от массы тела, рекомендуется с сентября по апрель;

— или 600–1000 МЕ/сутки (15,0–25,0 мкг/сутки) в зависимости от массы тела на протяжении всего года (при недостаточности эффекта инсоляций в летний период).

3. Недоношенные дети:

— витамин D должен назначаться с первых дней жизни (как только станет возможным энтеральное питание);

— доза витамина D составляет 400–800 МЕ/сутки (10–20 мкг/сутки) до достижения гестационного возраста 40 недель; после чего назначается доза витамина D, как для здоровых доношенных детей.

4. Дети и подростки с ожирением (индекс массы тела выше 90-го перцентиля):

— доза витамина D составляет 1200–2000 МЕ/сутки (30–50 мкг/сутки) в зависимости от степени ожирения с сентября по апрель;

— или 1200–2000 МЕ/сутки (30–50 мкг/сутки) в зависимости от степени ожирения на протяжении всего года (при недостаточности эффекта инсоляций в летний период).

Следует отметить, что применение препаратов витамина D редко, но может являться триггером идиопатической инфантильной гиперкальциемии, для которой характерны гиперкальциемия, задержка физического развития, рвота, обезвоживание и нефрокальциноз. Это расстройство обусловлено мутациями гена CYP24A1, участвующего в метаболизме витамина D [20]. 

Наивысшая средняя ежедневная доза витамина D, которая не имеет риска побочных явлений:

— для новорожденных и грудных детей — 1000 МЕ/сутки (25 мкг/сутки);

— для детей в возрасте 1–10 лет — 2000 МЕ/сутки (50 мкг/сутки);

— для детей и подростков в возрасте 11–18 лет — 4000 МЕ/сутки (100 мкг/сутки).

При выявлении дефицита витамина D (уровень 25(OH)D в сыворотке крови ниже 20 нг/мл) рекомендованы следующие терапевтические дозы витамина D [4]: 

— для новорожденных — 1000 МЕ/сутки (25 мкг/сутки);

— для детей в возрасте 1–12 месяцев — 1000–3000 МЕ/сутки (25–75 мкг/сутки) в зависимости от массы тела;

— для детей и подростков в возрасте 1–18 лет — 3000–5000 МЕ/сутки (75–125 мкг/сутки) в зависимости от массы тела.

Дети с ожирением, синдромом мальабсорбции могут нуждаться в повышенной (в два-три раза) дозе витамина D [11]. 

Продолжительность назначения витамина D составляет обычно 6 недель с последующим переходом на поддерживающую дозу (400–600–1000 МЕ/сутки в зависимости от степени дефицита витамина D). Целесообразно проверять уровень 25(OH)D в сыворотке крови через 3–4 месяца от начала специфической терапии, а потом контролировать этот показатель каждые полгода. Одновременно с витамином D назначаются препараты кальция в дозе 30–75 мг/кг/день элементарного кальция от двух до четырех недель или до перевода пациента на поддерживающую дозу витамина D. 

Эффективной альтернативой лечения дефицита витамина D является краткосрочная терапия высокими дозами витамина D. Некоторые исследователи применяли 100 000–600 000 МЕ витамина D перорально от одного до пяти дней у детей старше одного месяца с последующим переходом на поддерживающую дозировку [12]. Множество других схем лечения также эффективны для детей старше одного года, в том числе с использованием 50 000 МЕ в неделю в течение шести недель. 

В Центральной Европе утверждены предельные диагностические величины уровня 25(OH)D в сыворотке крови и тактика в зависимости от их значений [4]:

— ниже 20 нг/мл (50 нмоль/л) указывает на дефицит витамина D и требует медикаментозной терапии;

— от 20 нг/мл (50 нмоль/л) до 30 нг/мл (75 нмоль/л) свидетельствует о субоптимальном статусе витамина D и требует увеличения суточной дозы витамина D;

— более 30 нг/мл (75 нмоль/л) и до 50 нг/мл (125 нмоль/л) отображает оптимальный статус обеспеченности витамином D; 

— более 50 нг/мл (125 нмоль/л) и до 100 нг/мл (250 нмоль/л) указывает на высокий уровень витамина D; дозы препаратов можно не менять при нижнем уровне и умеренно снизить при верхней указанной границе;

— более 100 нг/мл (250 нмоль/л) опасно для общего состояния здоровья и требует снижения или прекращения дополнительного приема витамина D до тех пор, пока 25(OH)D не снизится до целевого уровня;

— более 200 нг/мл (500 нмоль/л) считается токсичным и требует прекращения приема препаратов витамина D до достижения целевого уровня 

25(OH)D в сыворотке крови, пациенты могут нуждаться в медицинском вмешательстве для коррекции токсичного эффекта.

С профилактической и лечебной целью используются препараты, содержащие эргокальциферол (витамин D2) или холекальциферол (витамин D3). Низкая активность эргокальциферола по сравнению с холекальциферолом вследствие различной интенсивности гидроксилирования делает препараты последнего преобладающими в клиническом применении. Активные метаболиты витамина D не подходят для коррекции дефицита витамина D, поскольку не формируют его запас, за исключением случаев хронической болезни почек. 

На протяжении нескольких десятилетий для профилактики и коррекции D-дефицитных состояний в педиатрии успешно используется масляный раствор витамина D3. Одним из его представителей является препарат Вигантол, который выпускается во флаконах-капельницах по 10 мл и содержит 0,5 мг/мл или в 1 капле 500 ME витамина D3.

Препарат Вигантол может использоваться для профилактики и лечения рахита, остеопороза, дефицита витамина D. Несмотря на то что препарат Вигантол является масляным раствором, он хорошо всасывается благодаря особому жировому составу. Действующее вещество холекальциферол растворено в миглиоловом масле, которое состоит из среднецепочечных триглицеридов. Наличие последних в Вигантоле дает возможность использовать его в качестве препарата для лечения нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных с патологией желудочно-кишечного тракта, протекающей с синдромом мальдигестии и мальабсорбции. 

Таким образом, в группу риска по развитию дефицита витамина D входят дети, находящиеся исключительно на грудном вскармливании, вегетарианской диете; недоношенные; дети, живущие в более высоких географических широтах; дети с синдромом мальабсорбции, воспалительными заболеваниями кишечника, хронической болезнью почек; длительно принимающие глюкокортикоиды, кетоконазол, противосудорожные, антиретровирусные препараты. Таким детям рекомендуется проводить лабораторный скрининг для выявления дефицита витамина D путем измерения уровня 25(OH)D в сыворотке крови. Диагностическим критерием дефицита витамина D является уровень 25(OH)D менее 20 нг/мл (50 нмоль/л). С профилактической целью детям, находящимся на грудном вскармливании, следует ежедневно, кроме летних месяцев, принимать 400 МЕ витамина D, здоровым детям в возрасте от 1 до 18 лет — 600 МЕ. При уровне 25(OH)D в крови менее 20 нг/мл рекомендуется назначение на протяжении шести недель витамина D в дозе 1000–2000 ЕД/сутки в зависимости от степени дефицита и возраста ребенка с последующим переводом на поддерживающую дозу. Эффективным препаратом для лечения и профилактики дефицита витамина D является масляный раствор холекальциферола (витамин D3), который входит в состав препарата Вигантол.