Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Gastroenterology" Том 55, №3, 2021

Back to issue

Prospects of the ursodeoxycholic acid use in the prevention and treatment of liver and pulmonary complications of COVID-19

Authors: Осьодло Г.В., Федорова О.О.
Українська військово-медична академія, м. Київ, Україна

Categories: Gastroenterology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Стаття присвячена огляду даних сучасної літератури щодо клінічного застосування урсодезоксихолевої кислоти в умовах пандемії COVID-19, а саме у профілактиці та лікуванні печінкових і легеневих ускладнень COVID-19. Пошук літератури проведений по базах даних Scopus, Web of Science, CyberLeninka, PubMed та інших. Розглянуті патогенез коронавірусної хвороби, механізми ураження печінки і легень при COVID-19, особливості клінічної фармакології урсодезоксихолевої кислоти. Висвітлені позитивні фармакологічні ефекти урсодезоксихолевої кислоти з огляду на результати експериментальних і клінічних досліджень. Акцентована увага на численних плейотропних ефектах урсодезоксихолевої кислоти та позитивному впливі не тільки на печінку, а й на бронхолегеневу систему. Доведено, що додатковою перевагою використання урсодезоксихолевої кислоти в комплексному лікуванні COVID-19 є універсальна здатність молекули гальмувати розвиток фіброзу, регулювати апоптоз і виявляти виражену системну цитопротективну, імуномодулюючу, протизапальну дію, що є актуальним для профілактики фіброзу легень — наслідку коронавірусної хвороби.

The article deals with a review of the current literature on the clinical use of ursodeoxycholic acid in a pandemic of COVID-19, namely, in the prevention and treatment of hepatic and pulmonary complications of COVID-19. The literature was searched in databases Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, and others. The pathogenesis of coronavirus disease, mechanisms of liver and lung damage in COVID-19, features of clinical pharmacology of ursodeoxycholic acid are considered. The positive pharmacological effects of ursodeoxycholic acid are highlighted based on the results of experimental and clinical studies. Emphasis is placed on the numerous pleiotropic effects of ursodeoxycholic acid and its positive effect not only on the liver but also on the bronchopulmonary system. It is proved that an additional advantage of using ursodeoxycholic acid in complex therapy of COVID-19 is the universal ability of the molecule to inhibit the development of fibrosis, regulate apoptosis, and show a pronounced systemic cytoprotective, immunomodulatory, anti-inflammatory effect, which is relevant for the prevention of pulmonary fibrosis — the consequence of COVID-19.


Keywords

урсодезоксихолева кислота; коронавірусна хвороба; профілактика, лікування; ускладнення COVID-19; огляд

ursodeoxycholic acid; coronavirus disease; prevention; treatment; complications of COVID-19; review

Пандемія коронавірусної хвороби COVID-19 є однією із найбільш руйнівних подій сучасності. COVID-19 характеризується високою контагіозністю, летальністю, залученістю в патогенез практично всіх органів і систем. Поширення коронавірусної інфекції є небезпечним щодо декомпенсації хронічних захворювань внутрішніх органів, особливо у випадках тяжкого її перебігу. При цьому арсенал ефективних засобів, методів профілактики й лікування коронавірусної хвороби вкрай обмежений. Усі міжнародні медичні спільноти перебувають у пошуках ефективного лікування пацієнтів із COVID-19 [4, 41]. 
COVID-19 — це гостре інфекційне захворювання, що викликається високопатогенним (II клас патогенності) одноланцюговим РНК-вірусом SARS-CoV-2, має повітряно-крапельний (основний), повітряно-пиловий і контактний шляхи передачі, характеризується ураженням респіраторного тракту (особливо його нижніх відділів) і низки інших органів і систем (травної, серцево-судинної, нервової), ускладненнями якого можуть бути гостра дихальна недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, сепсис, інфекційно-токсичний шок, тромбози і тромбоемболії [3, 27, 30]. 
Патогенез SARS-CoV-2-інфекції визначається наявністю в клітин різних органів і тканин поверхневих рецепторів, що дозволяють вірусу проникнути у клітину-мішень. Вірус SARS-CoV-2 виявляє тропність до келихоподібних клітин слизової оболонки дихальних шляхів, кишечника, кон’юнктиви очей, проток підшлункової залози та привушних слинних залоз. Активна реплікація вірусу значно знижує захисні функції келихоподібних клітин, що також сприяє проникненню вірусу в організм людини [12]. 
Імовірними вважають два шляхи потрапляння до клітини-мішені: рецептором вірусу може служити рецептор до ангіотензинперетворюючого ферменту 2 типу (АПФ2) або трансмембранний глікопротеїн CD147. Вірусний S-білок дозволяє SARS-CoV-2 отримати доступ до клітин-мішеней через рецептор АПФ2, експресія якого відбувається у клітинах легень, серця, судин і шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Механізм проникнення у клітину із використанням рецептора CD147 є таким же, як і при проникненні через АПФ2. Рецептор CD147 належить до родини імуноглобулінів. Обидва рецептори АПФ2 і CD147 представлені на поверхні епітеліоцитів респіраторного і травного трактів [1, 4]. 
У нижніх відділах дихальних шляхів вірус SARS-CoV-2 досягає альвеолоцитів I і II типів, ендотеліоцитів і тканинних макрофагів легень. Дифузне альвеолярне ураження проявляється підвищенням проникності альвеоло-капілярної мембрани, посиленням транспорту рідини, яка збагачена альбуміном, в інтерстиціальну тканину легень і просвіт альвеол, у результаті чого виникає інтерстиціальний і альвеолярний набряк, що додатково ускладнюється спазмом і тромбозом дрібних судин. Альвеолоцити руйнуються і гинуть внаслідок апоптозу, не в змозі забезпечити життєздатність альвеол легень [1, 14]. Альвеоли заповнюються лейкоцитами, еритроцитами і продуктами зруйнованих клітин. Таким чином відбувається затоплення альвеол, порушення функції та продукції ендогенного сурфактанта, що призводить до колапсу альвеол. У результаті значного погіршення газообміну розвивається гостре пошкодження легенів і гострий респіраторний дистрес-синдром. У легенях формуються гіалінові мембрани із великим умістом фібрину, що здійснює додаткову бар’єрну функцію і перешкоджає доступу кисню до альвеолоцитів. Тобто формується своєрідний «фізико-хімічний пневмоніт», що обтяжує стан пацієнта і знижує ефективність штучної вентиляції легень. Далі вірус SARS-CoV-2 потрапляє у кровотік і може проникнути в органи, клітини яких містять АПФ2 і/або CD147: стравохід, кишечник, печінку, нирки, сечовий міхур, тестикули, серце, судини, мозок. Висока експресія рецепторів АПФ2 при COVID-19 відмічена не тільки в альвеолоцитах 2 типу, але і в холангіоцитах та залозистих епітеліальних клітинах шлунка, дванадцятипалої кишки і прямої кишки. РНК вірусу знайдено в епітеліоцитах стравоходу, шлунка, дванадцятипалої кишки і прямої кишки в пацієнтів із діареєю і симптомами гастроентериту. SARS-CoV-2 виявляється у фекаліях навіть після зникнення клінічних симптомів і може поширюватися фекально-оральним шляхом [12, 14, 30, 46]. Симптоми, що пов’язані з інфекцією SARS-CoV-2, можуть бути викликані прямою вірусною атакою на ШКТ, а також пошкодженням тканин і органів унаслідок імунної відповіді [39, 67]. 
Учені виявили особливу властивість вірусу SARS-CоV-2 — тропність до ендотелію судин через взаємодію з рецепторами АПФ2, що призводить до ендотеліальної дисфункції, гіперпроникності, порушення мікроциркуляції. Показано, що SARS-CoV-2 активно реплікується у ниркових канальцях, що може бути причиною дисфункції нирок і гострої ниркової недостатності. Гостра серцева недостатність може виникнути внаслідок прямого ураження кардіоміоцитів і ендотелію великих судин на тлі дихальної недостатності і системного запалення. SARS-CoV-2 здатний інфікувати лімфоцити, зокрема функціонально важливі Т-лімфоцити, що призводить до лімфопенії, яка суттєво ускладнює захворювання і підвищує ризик летальності в пацієнтів із низьким вмістом CD3+, CD4+, CD8+ Т-лімфоцитів [35, 40, 68].
Доведено, що тяжкі форми коронавірусної хвороби супроводжуються гіперімунним запаленням, дисбалансом ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, розвитком ендотеліальної дисфункції й особливих форм васкулопатій (тромботична мікроангіопатія та внутрішньосудинна коагулопатія) [11]. Характерною рисою SARS-CoV-2 є висока залученість у патогенез системи імунітету, яка, з одного боку, на ранніх етапах здійснює контроль і елімінацію вірусу, а з іншого — на пізніх стадіях сприяє розвитку тяжкого запального захворювання з великим, часто фатальним руйнуванням багатьох систем і органів, у першу чергу дихальної системи [4, 54].
Патогенез тяжких форм COVID-19 пов’язаний із поліорганною недостатністю в результаті «цитокінового шторму» — системної запальної реакції внаслідок неконтрольованої продукції ендогенних імуномодуляторів. «Цитокіновий шторм» характеризується синтезом значної (аномальної) кількості прозапальних інтерлейкінів (ІЛ) (ІЛ-1β, ІЛ-6, ІЛ-8), а також фактора некрозу пухлини альфа (TNF-α) та хемокінів при одночасному зниженні вмісту Т-лімфоцитів у крові [36, 48, 57].
Факторами ризику розвитку тяжкого перебігу COVID-19 є похилий вік, супутні захворювання серцево-судинної системи, у тому числі і артеріальна гіпертензія, цукровий діабет (ЦД), метаболічний синдром та інші ендокринні порушення, хронічні захворювання печінки, злоякісні новоутворення, імунодефіцитні стани, хронічні декомпенсовані захворювання, пізні стадії ВІЛ-інфекції [12, 30]. 
Висока частота ураження печінки в пацієнтів із коронавірусною хворобою обумовлена прямим впливом вірусу SARS-СoV-2 через рецептори АПФ2 на холангіоцити, а також ендотеліальні, перивенулярні клітини і, можливо, гепатоцити [46]. В одному з досліджень за участю 460 хворих на COVID-19 установлено, що більш тяжке ураження легень спостерігалось у пацієнтів із супутнім захворюванням ШКТ і печінки (р = 0,0099) — 46 % від загальної кількості учасників дослідження. Порівняльний аналіз проводився з групою пацієнтів без супутніх захворювань. Основні маркери запалення печінкової тканини — аланінова й аспарагінова трансамінази залишалися нормальними тільки у третини пацієнтів (32,4 і 30,6 % відповідно). Крім того, виявлено прямий кореляційний зв’язок між рівнем аланінової трансамінази й гарячкою (р = 0,0118), між рівнем феритину і тяжкістю змін у легенях при комп’ютерній томографії (р = 0,0021). У таких пацієнтів вірогідно частіше необхідними були респіраторна підтримка (р = 0,002042) та інтенсивна терапія (р = 0,0085), більш високим було значення D-димеру (р = 0,00041) і прокальцитоніну (р = 0,001474). Ці дані дають підстави визнати факт про залучення печінки в системний запальний процес, що й спостерігається при інших тяжких інфекціях, зокрема при сепсисі будь-якого генезу [11, 47]. 
У пацієнтів із коронавірусною хворобою виявлені підсилення апоптозу, ацидофільні тіла, мікровезикулярний стеатоз гепатоцитів та помірне лобулярне й портальне запалення. Нова коронавірусна інфекція, як і інші системні вірусні інфекції, за рахунок розвитку системної запальної реакції та цитокінової агресії можуть спричинити реактивний гепатит і погіршити перебіг хронічних дифузних захворювань печінки [3]. 
На сьогодні механізми ураження печінки при COVID-19 вивчені недостатньо, проте визначені основні патогенетичні впливи вірусу SARS-СoV-2 на печінку: імунна активація й запалення, що викликані циркулюючими цитокінами з ініціацією «цитокінового шторму» й поліорганної недостатності; пряма цитотоксичність унаслідок активної реплікації вірусу в клітинах печінки за участю АПФ2 як рецепторів для проникнення у клітину; тяжка гіпоксія, що призводить до посилення запальних процесів, окиснювального стресу, гіпоксемії, гіпоксії, розвитку симптомів гострого респіраторного дистрес-синдрому та поліорганної недостатності; медикаментозне ураження печінки; пряма гепатотоксична дія; імуноопосередковане пошкодження; реактивація раніше існуючих захворювань печінки (гепатиту B, C і E), прогресування неалкогольної жирової хвороби печінки, прогресування й декомпенсація цирозу печінки [4, 26].
Відомо, що в пацієнтів із декомпенсованими хронічними захворюваннями печінки спостерігається підвищений рівень експресії АПФ2, що є воротами для проникнення коронавірусу в клітину. Крім того, такі пацієнти є схильними до інфікування внаслідок наявної імунної дисфункції. Клініцистам важливо розуміти, що в пацієнтів із СOVID-19 у критичному стані можуть спостерігатись ознаки порушення функції печінки, а пацієнтам із хронічним захворюванням печінки в період пандемії необхідне призначення профілактичної й базової терапії. При інфекції СOVID-19 гепатобіліарна система відчуває підвищене навантаження внаслідок тяжкої інтоксикації, прийому нестероїдних протизапальних засобів, антибактеріальних і противірусних засобів, що вимагає уважного моніторингу. Необхідно проводити оцінку основних біохімічних синдромів ураження печінки (цитолітичного, холестатичного, імунозапального та печінкової недостатності). Крім того, у пацієнтів із хронічними дифузними захворюваннями печінки, цирозами печінки, після трансплантації печінки спостерігаються супутні стани — надлишкова маса тіла, ожиріння, ЦД, атеросклероз, хронічна серцева недостатність (ХСН), які є також негативними прогностичними факторами при коронавірусній хворобі [3, 12, 37].
Поширення COVID-19 супроводжується безпрецедентним збільшенням числа клінічних досліджень. Наприклад, із березня 2020 р. реєстрували до 160 клінічних досліджень на тиждень. Більшість досліджень проводилися або проводяться в Китаї, Західній Європі і США [15, 71]. У систематичному огляді з метааналізом R. Mao, Y. Qiu, J.-S. He et al. проведена оцінка результатів 35 досліджень (6686 пацієнтів із COVID-19) [47]. У 29 дослідженнях (n = 6064) повідомлялося про шлунково-кишкові симптоми, що виявлені в пацієнтів із COVID-19 на етапі встановлення діагнозу. При цьому поширеність супутніх захворювань органів травлення становила лише 4 %. Гастроінтестинальні симптоми встановлені в 15 % пацієнтів, найбільш частими з них були нудота/блювання, діарея і втрата апетиту. Про порушення печінкових показників повідомлено у 12 дослідженнях (n = 1267) — 19 % хворих. У 10 % пацієнтів були наявні тільки шлунково-кишкові симптоми без ознак ураження органів дихання [3, 34].
Тому важливо пам’ятати, що в пацієнтів, уражених вірусом SARS-CoV-2, потрібно досліджувати всі органи й системи організму для своєчасного розпізнавання й лікування загрозливих ускладнень COVID-19. В аналізі факторів, що пов’язані з тяжким перебігом і несприятливим прогнозом COVID-19, відзначено, що профілактичні заходи в період пандемії COVID-19 повинні складатися як із заходів щодо запобігання коронавірусній хворобі та лікування її, так і заходів, спрямованих на оптимальний контроль супутньої патології [2, 66]. 
Нині немає універсальних рекомендацій щодо лікування COVID-19. Лікування ґрунтується на уявленнях про патогенез захворювання і має синдромний підхід. Багато лікарських препаратів та їх комбінацій застосовуються off label. У таких умовах особливе значення має безпека фармакотерапії, облік ризиків можливих взаємодій лікарських засобів, що особливо актуально в коморбідних пацієнтів [2, 35]. 
При призначенні ліків клініцисти повинні керуватись основною тезою клінічної фармакології — правильні ліки в необхідній дозі для конкретного пацієнта, а враховуючи тяжкість захворювання та в контексті пандемії ще можна додати «якнайшвидше» [15]. У лікуванні пацієнтів із COVID-19 слід віддавати перевагу молекулам із плейотропними ефектами, що впливають відразу на кілька патологічних процесів, дозволяють значно зменшити фармакологічне навантаження та ризик медикаментозного ураження печінки. Прикладом такого препарату є урсодезоксихолева кислота (УДХК), яка вірогідно знижує як гепатологічні, так і серцево-судинні ризики в пацієнтів із коморбідною патологією. Такого ефекту в інших гепатотропних засобів не встановлено [6, 23]. 
УДХК — лікарський засіб, який широко застосовується у клініці внутрішніх хвороб. Загальновідомо, що УДХК є препаратом першого вибору для патогенетичної терапії захворювань печінки та жовчовивідних шляхів. Позитивний досвід застосування УДХК у гастроентерології у поєднанні з поглибленням знань щодо механізмів її дії — одне з важливих досягнень сучасної клінічної медицини [22]. Перш за все УДХК позиціонується як ендогенний гепатопротектор, що безпосередньо бере участь у регуляції та перебігу метаболічних процесів у гепатоцитах як фізіологічна субстанція організму людини [28]. УДХК є препаратом з найбільшою доказовою базою клінічної ефективності порівняно з іншими гепатопротекторами. Незважаючи на 60-літню історію застосування УДХК, на сьогодні ще не повністю розкриті всі її терапевтичні можливості [24]. Результати нещодавно завершених, а також продовження клінічних та клініко-експериментальних досліджень дозволяють знову і знову знаходити позитивні багатогранні властивості УДХК [24]. 
Сучасна назва молекули УДХК дана у 1927 році японським дослідником Shoda, який виділив її з жовчі ведмедя та кристалізував, а точна структура кислоти була визначена іншим японським хіміком Iwasaki у 1936 році [13]. Застосування засобу східної традиційної медицини — жовчі чорного гімалайського ведмедя, основним компонентом якої (90 %), особливо в періоді зимової сплячки, є УДХК, налічує кілька століть. У державній фармакопеї Китаю є опис 28 лікарських засобів, які містять жовч ведмедя. Цей засіб народної медицини використовувався для лікування не тільки захворювань печінки й жовчного міхура, а й розладів зору (14 із 28 препаратів китайської фармакопеї) [19].
Організм людини здатний синтезувати цю сполуку в дуже незначних кількостях (менше від 3 %, за даними деяких авторів, близько 4 % пулу жовчних кислот (ЖК)). УДХК є третинною ЖК, що утворюється ендогенним шляхом в організмі. УДХК синтезується в печінці з 7-кетолітохолевої кислоти і є продуктом бактеріального окиснення хенодезоксихолієвої кислоти. Відмінність УДХК від хенодезоксихолієвої кислоти полягає тільки в орієнтації 7β-гідроксильної групи, що визначає її більш гідрофільні властивості порівняно з іншими ЖК, що мають дві або три гідроксильні групи. УДХК, як і інші ЖК, є стероїдом та здатна емульгувати жири кишкового вмісту. Молекулярна формула (С24Н4О4) й особливості її стереоконфігурації обумовлюють найбільшу полярність і гідрофільність молекули, а також повну відсутність токсичності до клітин організму. Тобто УДХК є єдиною нетоксичною серед ЖК і конкурує з токсичними ЖК у процесі абсорбції в тонкій кишці і на мембрані гепатоцитів, тим самим виявляє захисну дію. Завдяки їй відбувається модифікація пулу ЖК, зниження рівня ендогенних токсичних ЖК і підвищення рівня нетоксичних екзогенних. Гідрофільна УДХК захищає гепатоцити і холангіоцити від некрозу і апоптозу, що викликані гідрофобними ЖК при холестазі. Також УДХК виявляє пряму стабілізуючу дію на мембрани гепатоцитів, перш за все здатна пригнічувати формування змішаних холестеринових міцел у клітинах [5, 6, 28, 38, 56]. 
Механізми дії УДХК численні. На сьогодні достатньо вивченими й доведеними є літолітичний, холеретичний, цитопротективний, імуномодулюючий, гіпохолестеринемічний, антиоксидантний. Літолітичний ефект проявляється зниженням літогенності жовчі внаслідок формування рідких кристалів із молекулами холестерину, запобіганням утворенню холестеринових конкрементів і їх розчиненням. Холеретичний ефект УДХК досягається, по-перше, витісненням пулу токсичних гідрофобних ЖК за рахунок конкурентного захоплення у клубовій кишці, по-друге, стимуляцією екзоцитозу в гепатоцитах шляхом активації Са2+-залежної α-протеїнкінази, що приводить до зменшення концентрації гідрофобних ЖК, по-третє, індукцією бікарбонатного холерезу, що сприяє посиленню виведення гідрофобних ЖК у кишечник [44, 45]. Гіпохолестеринемічний ефект полягає у зменшенні всмоктування холестерину в кишечнику, зниженні його синтезу в печінці і екскреції в жовч. Тому УДХК може бути застосована при лікуванні пацієнтів із високим ризиком серцево-судинних подій. За рахунок холеретичного, літолітичного й гіпохолестеринемічного механізмів дії УДХК забезпечується ефективне зменшення вираженості холестатичного синдрому [9, 23]. Безперечними перевагами УДХК є опосередкована антифібротична дія, ефективність при лікуванні тяжких холестатичних захворювань печінки, практично повна відсутність побічних ефектів на тлі тривалого застосування [8, 42]. Цитопротективний ефект УДХК є результатом безпосереднього вбудовування її молекули у фосфоліпідний шар клітинної мембрани гепатоцитів і холангіоцитів завдяки гідрофільній групі (7β-гідроксил), унаслідок чого відновлюється структура клітин і підвищується стійкість до пошкоджуючих факторів (вірусів, ліків, алкоголю тощо). Механізми цитопротекції УДХК не є унікальними лише для клітин печінки: збільшення мембранної резистентності можливе у всіх клітинах організму, що й служить обґрунтуванням застосування УДХК в комплексному лікуванні інших захворювань [29, 59].
Імуномодулюючий ефект УДХК — це зниження експресії молекул HLA І класу на гепатоцитах та HLA ІІ класу на холангіоцитах, нормалізація активності цитотоксичних Т-лімфоцитів, вплив на утворення інтерлейкінів (ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6), а також TNF-α, γ-інтерферону, експресію дипептидилпептидази, зниження рівня еозинофілів, а також синтезу імуноглобуліну М у поєднанні зі зменшенням продукції автоантитіл. У той же час УДХК має структурну подібність до стероїдних гормонів і модулює активацію ядерного рецептора стероїдів [24, 39].
Після відкриття у 1999 році ядерних фарнезоїдних Х-рецепторів (FXR) УДХК стала розглядатися як речовина, що здатна регулювати вуглеводний обмін [9]. FXR експресуються в печінці, кишечнику, нирках, жировій тканині. Природними лігандами їх є ЖК, у тому числі і УДХК. FXR є регуляторами великої кількості генів, які відповідальні за синтез і транспорт ЖК, метаболізм ліпідів і гомеостаз глюкози. Також FXR контролюють метаболізм глюкози і глікогенолізу в печінці, чутливість периферичних тканин до інсуліну [18, 45]. На сьогодні у світі проведені 7 досліджень щодо впливу УДХК на вуглеводний обмін, результати яких продемонстрували із високим ступенем доказовості незалежний позитивний вплив УДХК на вуглеводний обмін, зокрема на гомеостаз глюкози. Виявлене значне зниження глюкози крові натще після курсу терапії УДХК (р = 0,034), а також зниження рівня глікозильованого гемоглобіну (р = 0,042) та нормалізація рівня інсуліну в крові (р = 0,025). Автори зробили висновок щодо сприятливої дії УДХК на обмін глюкози в організмі людини із зазначенням доцільності використання УДХК при ЦД 1 та 2 типів як додаткової мішені, оскільки для цих захворювань є характерним вторинне ураження печінки, що є прямим показанням до застосування УДХК [25, 38]. 
Наявність численних фармакологічних ефектів УДХК визначає велику кількість захворювань, за яких препарат може успішно застосовуватись, що зумовлює значне розширення показань до призначення. УДХК стала базовим препаратом не тільки при лікуванні хронічних дифузних захворювань печінки, а й низки генетично детермінованих захворювань, зокрема муковісцидозу, а також внутрішньопечінкового холестазу різного генезу (холестаз, зумовлений повним парентеральним харчуванням, СНІД-асоційована холангіопатія, доброякісний оборотний внутрішньопечінковий холестаз, холестаз вагітних). Найбільше клінічне значення УДХК набула в лікуванні й профілактиці токсичних уражень печінки, зокрема медикаментозних. Застосування УДХК як гепатопротектора при призначенні антибіотикотерапії запобігає наслідкам негативного ксенобіотичного медикаментозного навантаження на гепатоцити. Саме ця властивість УДХК дозволяє використовувати її як у пульмонології, так і у фтизіатрії як гепатопротектор першого вибору [22]. 
В одному з клінічних досліджень застосовували комбіновану терапію статинами і УДХК у пацієнтів з ішемічною хворобою серця в поєднанні з патологією печінки. Дослідниками встановлене посилення гіполіпідемічного ефекту терапії статинами й поліпшення біохімічних печінкових тестів у даної категорії пацієнтів, а за даними контрольної біопсії печінки були відзначені зменшення індексу гістологічної активності, нормалізація діаметра портальних трактів, зменшення їх фіброзу та інфільтрації лімфоцитами, а також зменшення ознак холестазу [16]. 
У 2012 році були опубліковані результати подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого перехресного дослідження з вивчення застосування УДХК у пацієнтів із ХСН, у розвитку якої важливу роль відіграє ендотеліальна дисфункція. Відомо, що при ХСН погіршується кровопостачання кишки і змінюється склад кишкової мікрофлори. При цьому збільшується концентрація бактеріальних ліпополісахаридів (ЛПС), унаслідок чого починається запалення і порушення функції ендотелію. Вченими доведено, що застосування УДХК у пацієнтів із ХСН асоціюється з поліпшенням периферичного кровотоку і функціонального стану печінки. Міжнародне дослідження УСПЕХ показало, що використання УДХК у пацієнтів із неалкогольною жировою хворобою печінки у дозі 15 мг/кг/добу впродовж 6 місяців забезпечило зменшення активності запалення в печінці, ступеня її стеатозу, поліпшило параметри ліпідного обміну, що є проявом антиатерогенної дії. Отримані результати дають підстави до широкого використання УДХК також і в пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи [17].
За даними гістологічних досліджень і морфометричного аналізу, УДХК виявляє позитивний цитопротективний вплив на слизову оболонку верхніх відділів ШКТ, сприяє відновленню її структури, збільшує експресію антиоксидантів, тим самим запобігає токсичному впливу агресивних ЖК. УДХК була досліджена у процесі лікування функціональних, запальних захворювань кишечника та раку товстої кишки [18]. Доведена пряма антисекреторна дія УДХК на епітелій товстої кишки як у клітинних моделях, так і в природних умовах. Дослідники вважають за можливе використання УДХК як лікарського засобу для лікування кишкових захворювань, що пов’язані з діареєю [22]. УДХК може стабілізувати плазматичні мембрани, знижує цитотоксичність ЖК, змінює експресію їх переносників та модулює імунологічні властивості організму, що особливо актуальне при автоімунних порушеннях. Встановлений позитивний вплив УДХК на структурний стан хрящової тканини і пригнічення відчуття болю при остеоартрозі [18, 20]. У клініко-експериментальних дослідженнях виявлено, що УДХК має протипухлинні властивості (препарат індукує шляхом активації каспаз вироблення ферментів, що класично пов’язані із забезпеченням апоптозу ракових клітин) [18, 20, 22].
Таким чином, механізми дії УДХК є досить різноплановими і не можуть бути зведені до дії на один патологічний процес, а потребують продовження вивчення, особливо на субклітинному рівні. Здатність УДХК впливати на декілька мішеней, які запускають біохімічні процеси в організмі, характеризує її як лікарський засіб, який має виражену плейотропність. І цей факт підкреслюється в різних літературних джерелах найавторитетніших дослідників [5, 10, 18, 28]. Крім того, результати сучасних клінічних і клініко-експериментальних досліджень свідчать, що УДХК здатна впливати на апоптоз — повільну програмовану смерть клітини. Апоптоз — це фундаментальна основа більшості патологічних станів усіх клітин організму. У дослідженні H. Yu, Q.R. Fu, Z.J. Huang, J.Y. Lin (2019) за допомогою поточної цитометрії проведено аналіз, який показав, що УДХК зменшує мітохондріальний мембранний потенціал і збільшує рівень активних форм кисню у клітинах М14 [70]. Аналогічні результати регулюючої дії УДХК на апоптоз в різних експериментальних моделях наводять інші автори [25, 52]. S. Vang, K. Longley, C.J. Steer, W.C. Low (2014) провели огляд досліджень, у якому стверджували, що антиапоптичний ефект УДХК може бути корисним не тільки при холестатичних захворюваннях печінки, при яких вона давно й успішно застосовується, а і при ураженнях серця, нервової системи та інших станах, що пов’язані з апоптозом [62]. УДХК сприятливо впливає на функціонування дофамінергічних нейронів, унаслідок чого покращується вироблення дофаміну у смугастому тілі, а завдяки антиапоптичній і протизапальній дії знижується нейротоксичність. Опубліковані роботи щодо сприятливого впливу УДХК при нейродегенеративних захворюваннях, травмах спинного мозку, а також при дегенеративних захворюваннях сітківки ока [45, 50]. Саме здатність сприятливо впливати на апоптоз вважається основним позитивним плейотропним ефектом УДХК; враховуючи цей факт, багато інфекційних і неінфекційних захворювань можуть бути потенційними терапевтичними мішенями УДХК [22, 31]. 
Окрім регулюючого впливу на апоптоз, останніми роками дослідники вивчали вплив УДХК на імунні процеси і фіброгенез [49, 60, 69]. У дослідженні F. Meng еt al. (2018) вивчали антиалергічні ефекти УДХК, зокрема, вплив на стан тучних клітин. Авторами встановлено, що in vitro УДХК суттєво зменшує виділення гістаміну тучними клітинами, водночас знижує інтенсивність проліферації та фіброзування, що може бути додатковим механізмом її сприятливої дії не тільки при первинному склерозуючому холангіті, а і при інших захворюваннях, які пов’язані з активацією тучних клітин [49].
У 2019 році китайські вчені провели експериментальне дослідження, яке показало, що УДХК запобігає набряку та фіброзу легень, що є характерними ускладненнями COVID-19. Дослідники вивчали вплив УДХК на набряк легень, що викликаний бактеріальним ліпополісахаридом (ЛПС). Дослідження продемонстрували, що УДХК позитивно впливає на бронхолегеневу систему: знижується ЛПС-індуковане ураження, зменшується співідношення сухого й вологого кашлю. Позитивним наслідком цього процесу стала ліквідація набряку і запалення легень. Отримані дані дають усі підстави клініцистам використовувати УДХК як для профілактики, так і для лікування легеневого набряку різної етіології [51]. 
У 2020 році результати роботи вчених Шанхайського університету опубліковані у статті «Дослідження ролі і механізмів дії урсодезоксихолевої кислоти при гострому респіраторному дистрес-синдромі». Зокрема, учені звернули увагу, що застосування УДХК значно зменшує запальну клітинну інфільтрацію й руйнування альвеол, покращує індекс оксигенації, сприяє нормалізації проникності альвеолярно-капілярної мембрани. Таким чином, з урахуванням результатів клініко-експериментальних досліджень можна стверджувати, що УДХК здатна запобігти не тільки фіброзу легень як типовому наслідку коронавірусної хвороби, а і смертельним її ускладненням, а саме ризику «цитокінового шторму» та набряку легень. 
Використання УДХК не як гепатотропного препарату, а як засобу для лікування дихальних шляхів не є абсолютно новітнім, а має тривалу історію. Результати незалежних досліджень учених різних країн свідчать про сприятливий вплив УДХК на дихальну систему. Так, у 2012 році бельгійські дослідники дійшли висновку, що УДХК не тільки проявляє позитивні ефекти на рівні ШКТ, а і здатна пригнічувати еозинофільне запалення шляхом пригнічення функції дендритних клітин через ядерний FXR [65]. Вітчизняними вченими у 2014 р. досліджена ефективність УДХК при комплексному застосуванні з рофлуміластом та нуклеїнатом у хворих із хронічним обструктивним захворюванням легень та супутнім безкам’яним холециститом. У результаті застосування зазначеної комплексної терапії встановлене зниження оксидативного стресу, ендотоксикозу, відновлення активності антиоксидантного захисту та природної системи детоксикації, підсилення активності колагенолізу із гальмуванням активності фактора росту фібробластів та синтезу колагену, що сприяло стабілізації процесів прогресування пневмосклерозу та запального ремоделювання бронхів, запобігло прогресуванню легеневої недостатності [7]. 
Іспанські вчені у 2017 році опублікували результати клініко-експериментального дослідження щодо оцінки ефективності лікування УДХК при алергічній хворобі дихальних шляхів. Були досліджені ефекти УДХК щодо ремоделювання дихальних шляхів, апоптозу епітелію та Th-2-похідних рівнів цитокінів на мишачій моделі хронічної астми. Установлено, що УДХК у дозі 150 мг/кг привела до зниження товщини епітелію, субепітеліальних гладеньких м’язів, кількості келихоподібних і тучних клітин порівняно з плацебо. Дослідники дійшли висновку, що сприятливий вплив УДХК на реконструкцію дихальних шляхів та апоптоз епітелію може бути пов’язаний з її здатністю запобігати синтезу запальних цитокінів та факторів росту при хронічній астмі [43]. 
Спектр застосування УДХК постійно збільшується. УДХК може бути використана в лікуванні захворювань, що спровоковані бактерією Clostridium difficile. Тяжкі псевдомембранозні коліти, що пов’язані з Clostridium difficile, усе частіше виникають при захворюваннях, які потребують антибіотикотерапії, у тому числі і при коронавірусній хворобі. 
У своїй публікації B.I. Webb, A. Brunner et al. повідомляють про «рятівну терапію» препаратами УДХК у 16 пацієнтів із тяжкою інфекцією Clostridium difficile, які мали високий ризик частих рецидивів. Автори продемонстрували, що при застосуванні УДХК відбулось заміщення і припинення дії токсичних ЖК, що сприятливо вплинуло на перебіг захворювання. При цьому вірогідно знизилась частота рецидивів інфекції Clostridium difficile до дуже низького рівня (12,5 %) [63]. Дослідниками з Університету Північної Кароліни (США) встановлено, що УДХК у подібних випадках перешкоджає виходу бактерій із спор, їх росту та продукуванню бактеріальних токсинів [61]. Тому препарати УДХК можуть бути перспективними в лікуванні клостридіальної інфекції і запобіганні її рецидивам. Аналогічні дані щодо успішного лікування клостридіального ілеїту, дивертикуліту товстої кишки та інших відділів кишечника за допомогою УДХК наводяться у спеціальному дослідженні A.R. Weingarden, C. Chen, N. Zhang et al. [64]. 
Завдяки здатності пригнічувати імунні медіатори УДХК має особливий потенціал ефективності щодо запобігання і боротьби з «цитокіновим штормом». Дана концепція потребує найшвидшого проведення клінічних досліджень. З урахуванням численних плейотропних ефектів УДХК, які реалізуються системно, у тому числі і в легенях, ученими різних країн ініціюється пропозиція щодо включення препарату в поточні протоколи лікування COVID-19. На підставі великої кількості попередніх досліджень, висвітлених у літературних джерелах щодо імунопротективної, імуномодулюючої та протизапальної дії УДХК, група вчених Міннесотського університету (США) під керівництвом Subbaya Subramanian рекомендувала провести клінічне дослідження УДХК у пацієнтів із ранніми симптомами COVID-19, особливо в пацієнтів із групи високого ризику (ожиріння, ЦД, хронічні захворювання серця і легень, імунодефіцитні стани) [3, 32, 58]. 
Таким чином, розглянуті позитивні фармакологічні ефекти УДХК створюють нові багатообіцяючі терапевтичні мішені та все більш широкі можливості їх клінічного використання в умовах пандемії COVID-19. Оптимізація показників обміну речовин за допомогою УДХК у пацієнтів із COVID-19 також може позитивно вплинути на прогноз захворювання [25]. 
Додатковою й безцінною перевагою використання УДХК у комплексній терапії COVID-19 є універсальна здатність молекули гальмувати розвиток фіброзу, регулювати апоптоз і виявляти виражену системну цитопротективну, імуномодулюючу, протизапальну дію, що є актуальним для профілактики фіброзу легень — наслідку коронавірусної хвороби [58, 65]. 
В умовах пандемії COVID-19 застосування УДХК при захворюваннях печінки є доцільним не тільки для медикаментозного супроводу основного захворювання, а й для лікування коронавірусної хвороби та її ускладнень. Позитивний вплив УДХК на функцію легень, зменшення ступеня альвеолярного ушкодження та запобігання фіброзу дозволяє уникнути поліпрагмазії при профілактиці й лікуванні ускладнень COVID-19.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 20.06.2021
Рецензовано/Revised 02.07.2021
Прийнято до друку/Accepted 09.07.2021

Bibliography

  1. Беляков Н.А., Рассохин В.В., Ястребова Е.Б. Коронавирусная инфекция COVID-19. Природа вируса, патогенез, клинические проявления. Сообщение 1. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2020. 12(1). 7-21.
  2. Гриневич В.Б., Губонина И.В., Дощицин В.Л. и др. Особенности ведения коморбидных пациентов в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Национальный консенсус 2020. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020. 19(4). 135-172.
  3. Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Педь В.И. и др. Ведение пациентов с заболеваниями органов пищеварения в период пандемии COVID-19. Клинические рекомендации Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020. 179(7). 4-51. 
  4. Даренская М.А., Колесникова Л.И., Колесников С.И. COVID-19: окислительный стресс и актуальность антиоксидантной терапии. Вестник РАМН. 2020. 75(4). 318-325. 
  5. Дегтярева И.И., Скрыпник И.Н., Невойт А.В. и др. Гепатопротекторы-антиоксиданты в терапии больных с хроническими диффузными заболеваниями печени. Новые мед. технологии. 2002. 6. 18-23.
  6. Драпкина О.М., Буеверова Е.Л. Урсодезоксихолевая кислота: терапевтическая ниша в практике интерниста. Терапевтический архив. 2015. 87(4). 84-90. 
  7. Дудка Т.В., Хухліна О.С. Ефективність рофлуміласту, урсодезоксихолевої кислоти та нуклеїнату у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень із супровідним хронічним некаменевим холециститом. Клінічна медицина. 2014. ХІХ (4, 14). 43-49.
  8. Журавлева Л.В., Кривоносова Е.М., Лопина Н.А. Применение урсодезоксихолевой кислоты во внутренней медицине. Практикуючий лікар. 2014. 4. 25-33. 
  9. Журавльова Л.В., Шеховцова Ю.О. Патогенетичне обґрунтування використання урсодезоксихолевої кислоти в клінічній практиці. Практикуючий лікар. 2018. 2. 2(26). 45-51.
  10. Радченко О.М., Стрільчук Л.М., Кіт З.М. та ін. Застосування урсодезоксихолевої кислоти в кардіології. Врачеб. дело. 2019. 1–2. 29-34.
  11. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Зольникова О.Ю. и др. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и система органов пищеварения. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020. 30(3). 7-13. 
  12. Ильченко Л.Ю., Никитин И.Г., Федоров И.Г. COVID-19 и поражение печени. Архивъ внутренней медицины. 2020. 10(3). 18.
  13. Казюлин А.Н. Место урсодезоксихолевой кислоты в терапии неалкогольной жировой болезни печени на разных стадиях заболевания: стеатоз, стеатогепатит, фиброз/цирроз. Медицинский алфавит. 2017. 4 (40). 50-60.
  14. Коган Е.А. и др. Патологическая анатомия инфекции, вызванной SARS-СoV-2. Судебная медицина. 2020. 6 (2). 8-30.
  15. Колбин А.С. COVID-19 и клиническая фармакология. Клин. фармакол. тер. 2020. 29(3). DOI: 10.32756/0869-5490-2020-3.
  16. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Возможности применения урсодезоксихолевой кислоты и статинов для уменьшения сердечно-сосудистого риска у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени. Российские медицинские вести. 2011. 16(3). 57-63.
  17. Маевская М.В., Надинская М.Ю., Луньков В.Д. и др. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на воспаление, стеатоз и фиброз печени и факторы атерогенеза у больных неалкогольной жировой болезнью печени: результаты исследования УСПЕХ. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019. 29(6). 22-29.
  18. Маевская М.В. Особенности терапии неалкогольной жировой болезни печени у коморбидных пациентов. Медицинский совет. 2020. 21. 136-143. 
  19. Матвеев А.В. Гепатопротекторы. Анализ международных исследований по препаратам группы лекарств для печени. Симферополь: ИТ «АРИАЛ», 2013. 384 с.
  20. Махов В.М., Угрюмова Л.Н., Балахонов А.А., Мамиева З.А. Урсодезоксихолевая кислота: взгляд терапевта. Медицинский совет. 2017. 15. 112-116.
  21. Оковитый С.В. и др. Гепатотропные средства: современное состояние проблемы. Терапевтический архив. 2012. Т. 84. 2. 62-68.
  22. Потяженко М.М., Невойт А.В., Китура О.Е. Плейотропные эффекты урсодезоксихолевой кислоты — дополнительный аргумент в пользу расширения клинического применения. Сучасна гастроентерологія. 2017. 2(94). 120-125.
  23. Радченко О.М. Урсодезоксихолева кислота: досягнення, перспективи та проблеми застосування. Раціональна фармакотерапія. 2012. 2(23). 28-32.
  24. Райхельсон К.Л., Прашнова М.К. Урсодезоксихолевая кислота: существующие рекомендации и перспективы применения. Доктор.Ру. Гастроэнтерология. 2015. 12(113). 50-56.
  25. Рейзис А.Р. Урсодезоксихолевая кислота и неожиданные сферы ее применения. Медицинский сонет. 2020. 5. 77-85.
  26. Сандлер Ю.Г., Винницкая Е.В., Хайменова Т.Ю., Бордин Д.С. Клинические аспекты повреждения печени при COVID-19. Эффективная фармакотерапия. 2020. 16. 15. 18-23.
  27. Галушка А.М., Савицький В.Л., Осьодло Г.В. та ін. Тимчасові методичні рекомендації щодо діагностики та лікування гострої респіраторної хвороби COVID-19, спричиненої коронавірусом SARS-CoV-2 на рівнях медичного забезпечення [ВП 7-35(04)36.01] (друге видання). За заг. ред. І.П. Хоменка. К., 2020. 116 с.
  28. Фадеенко Г.Д., Никифорова Я.В. Урсодезоксихолевая кислота: только ли гепатопротекция? Ліки України. 2010. 139. 46-50. 
  29. Шиповская А.А., Курбатова И.В., Дуданова О.П. Плейо–тропные эффекты урсодезоксихолевой кислоты у пациентов неалкогольным стеатогепатитом с нарушенным гликемическим контролем. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020. 183(11). 34-38.
  30. Щелканов М.Ю., Колобухина Л.В., Бургасова О.А., Кружкова И.С., Малеев В.В. COVID-19: этиология, клиника, лечение. Инфекция и иммунитет. 2020. 10. 3. 421-445. doi: 10.15789/2220-7619-CEC-1473.
  31. Abdelkader N.F., Safar M.M., Salem H.A. Ursodeoxycholic acid ameliorates apoptotic cascade in the rotenone model of Parkinson’s disease: modulation of mitochondrial perturbations. Mol. Neurobiol. 2016. 53(2). 79-810.
  32. Abdulrab S., Al-Maweri S., Halboub E. Ursodeoxycholic acid as a candidate therapeutic to alleviate and/or prevent COVID-19-associated cytokine storm [published online ahead of print, 2020 May 30]. Med. Hypotheses. 2020. 143. 109897.
  33. Chen Y.S., Liu H.M., Leе T.Y. Ursodeoxycholic acid regulates hepatic energy homeostasis and white adipose tissue macrophages polarization in leptin-deficiency obese mice. Cells. 2019. 8. 253. 
  34. Cheung K.S., Hung I.F., Chan P.P. Gastrointestinal Manifestations of SARS-CoV-2 Infection and Virus Load in Fecal Samples from the Hong Kong Cohort and Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2020 Apr 3. S0016–5085(20)30448–0. doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.065.
  35. Colson P., Rolain J.M., Lagier J.C., Brouqui P., Raoult D. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. Int. J. Antimicrob. Agents. 2020. 105932. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105932.
  36. England J.T., Abdulla A., Biggs C.M. et al. Weathering the COVID-19 storm: Lessons from hematologic cytokine syndromes. Blood Rev. 2020. 
  37. Fobar R. China Promotes Bear Bile As Coronavirus Treatment. Available online: https://www.nationalgeog raphic.com/animals/2020/03/chinese-government-promotes-bear-bile-as-coronavirus-covid19-treatment/ (accessed on 25 March 2020).
  38. Guo C., Xi  S., Chi Z. et al. Bile acids control inflammation and metabolic disorder through inhibition of NLRP3 inflammasome. Immunity. 2016. 45. 802-816. 
  39. Hang S., Paik D., Yao L. et al. Bile acid metabolites control TH17 and Treg cell differentiation. Nature. 2019. 576. 143-148. 
  40. Hanley B., Lucas S.B., Youd E. et al. Autopsy in suspected COVID-19 cases. J. Clin. Pathol. 2020. 73(5). 239-42. 
  41. Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020. 395. 497-506. 
  42. Iones H., Madeka T. еt al. Ursodeoxycholate inhibits mast cell activation and reverses biliaryinjury and fibrosis in Mdr2–/– mice and human primary sclerosing cholangitis. Lab. Invest. 2018. 98(11). 1465-1477.
  43. Isık S., Karaman M., Çilaker Micili S. еt al. Beneficial effects of ursodeoxycholic acid via inhibition of airway remodelling, apoptosis of airway epithelial cells, and Th2 immune response in murine model of chronic asthma. Allergol. Immunopathol. 2017. 45. 339-349. 
  44. Keely S.J., Steer C.J., Lajczak-McGinley N.K. Ursodeoxycholic acid: A promising therapeutic target for inflammatory bowel diseases? Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2019. 317. G872-G881.
  45. Ko W.K., Kim S.J., Jo M.J. et al. Ursodeoxycholic acid inhibits inflammatory responses and promotes functional recovery after spinal cord injury in rats. Mol. Neurobiol. 2019. 56. 267-277. 
  46. Lutz C., Maher L., Lee C., Kang W. COVID-19 preclinical models: Human angiotensin-converting enzyme 2 transgenic mice. Hum. Genomics. 2020. 14. 20. 
  47. Mao R., Qiu Y., He J.S. et al. Manifestations and prognosis of gastrointestinal and liver involvement in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis [published correction appears in Lancet. Gastroenterol. Hepatol. 2020 Jul. 5(7). e6]. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020. 5(7). 667-678. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30126-6.
  48. Mehta P., McAuley D.F., Brown M. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020. 395(10229). 1033-1034.
  49. Meng F., Kennedy L., Hargrove L., Demieville I., Iones H., Madeka T. еt al. Ursodeoxycholate inhibits mast cell activation and reverses biliaryinjury and fibrosis in Mdr2–/– mice and human primary sclerosing cholangitis. Lab. Invest. 2018. 98(11). 1465-1477.
  50. Min J.H., Hong Y.H., Sun J.J. et al. Oral solubilized ursodeoxycholic acid therapy in amyotrophic lateral sclerosis: A randomized cross-over trial. J. Korean Med. Sci. 2012. 27. 200-206.
  51. Niu F., Xu X., Zhang R. еt al. Ursodeoxycholic acid stimulates alveolar fluid clearance in LPS-induced pulmonary edema via ALX/cAMP/PI3K pathway. J. Cell. Physiol. 2019. 234. 20057-20065.
  52. Pаng L., Zhao X., Liu W., Zhang W., Yang M., Li G.L. et al. Anticancer Effect of Ursodeoxycholic Acid in Human Oral Squamous Carcinoma HSl-3 Cells through the Caspases. Nutrients. 2015. 7(5). 3200-3218.
  53. von Haehling S., Schefold J.C., Jankowska E.A. et al. Ursodeoxycholic acid in patients with chronic heart failure: a doubleblind, randomized, placebo-controlled, crossover trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2012. 59(6). 585-592.
  54. Shi Y., Wang Y., Shao С. еt al.  COVID-19 infection: The perspectives on immune responses. Cell Death Differ. 2020. 27. 1451-1454. 
  55. Shinagawa H., Inomata T., Koitabashi T. et al. Prognostic significance of increased serum bilirubin levels coincident with cardiac decompensation in chronic heart failure. Circ. J. 2008. 72. 364-9.
  56. Song X., Sun X., Oh S. et al. Microbial bile acid metabolites modulate gut ROR+ regulatory T cell homeostasis. Nature. 2020. 577. 410-415.
  57. Soy M., Keser G., Atagündüz P. еt al. Cytokine storm in COVID-19: pathogenesis and overview of anti-inflammatory agents used in treatment. Clin. Rheumatol. 2020. 39.
  58. Subramanian S., Iles T., Ikramuddin S., Steer С.J. Merit of an Ursodeoxycholic Acid Clinical Trial in COVID-19 Patients. Vaccines (Basel). 2020. 8(2). 320. Published 2020 Jun 19.
  59. Talebian R., Panahipour L., Gruber R. Ursodeoxycholic acid attenuates the expression of proinflammatory cytokines in periodontal cells. J. Periodontol. 2020. 91(8). 
  60. Tang N., Zhang Y., Liang Q., Liu Z., Shi Y. The role of ursodeoxycholic acid on cholestatic hepatic fibrosis in infant rats. Mol. Med. Rep. 2018. 17(3). 3837-3844. 
  61. Winston A.J,  Rivera A.J.,  Cai J. et al. Ursodeoxycholic Acid (UDCA) Mitigates the Host Inflammatory Response during Clostridioides difficile Infection by Altering Gut Bile Acids. Infect Immun. 2020. 88. http://iai.asm.org/
  62. Vang S., Longley K., Steer C.J., Low W.C. The unexpected uses of urso- and tauroursodeoxycholic acid in the treatment of non-liver diseases. Glob. Adv. Health Med. 2014. 3. 58-69. 
  63. Webb B.J., Brunner A., Lewis J., Ford C.D., Lopansri B.K. Repurposing an Old Drug for a New Epidemic: Ursodeoxycholic Acid to Prevent Recurrent Clostridioides difficile Infection. Clin. Infect. Dis. 2019. 68(3). 498-500.
  64. Weingarden A.R., Chen C., Zhang N., Graiziger C.T., Dosa P.I., Steer C.J. et al. Ursodeoxycholic Acid Inhibits Clostridium difficile Spore Germination and Vegetative Growth, and Prevents the Recurrence of Ileal Pouchitis Associated With the Infection. Clin. Gastroenterol. 2016. 50(8). 624-630. 
  65. Willart M.А.М., van Nimwegen M., Grefhorst A. et al. Ursodeoxycholic acid suppresses eosinophilic airway inflammation by inhibiting the function of dendritic cells through the nuclear farnesoid X receptor. Allergy. 2012. DOI: 10.1111/all.12019.
  66. Williamson B.N., Feldmann F., Schwarz B. et al. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. Nature. 2020. 
  67. Xu X., Barth R.F., Buja L.M. A call to action: the need for autopsies to determine the full extent of organ involvement associated with COVID-19 infections. CHEST. 2020.
  68. Yang Y., Shen C., Li J. et al. Plasma IP-10 and MCP-3 levels are highly associated with disease severity and predict the progression of COVID-19. J. Allergy Clin. Immunol. 2020 Jul. 146(1). 119-127.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2020.04.027.
  69. Ye H.L., Zhang J.W., Chen X.Z., Wu P.B., Chen L., Zhang G. Ursodeoxycholic acid alleviates experimental liver fibrosis involving inhibition of autophagy. Life Sci. 2020. 242. 117175.
  70. Yu H., Fu Q.R., Huang Z.J., Lin J.Y., Chen Q.X., Wang Q., Shen D.Y. Apoptosis induced by ursodeoxycholic acid in human melanoma cells through the mitochondrial pathway. Oncol. Rep. 2019. 41(1). 213-223.
  71. Zhang W., Zhao Y., Zhang F. et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): The Perspectives of clinical immunologists from China. Clin. Immunol. 2020. 214. 108393. 

Back to issue